name: Механизмы репарации объемных и множественных повреждений ДНК
keyword_list: репарация ДНК объемные повреждения
abstract: Исследования механизмов репарации ДНК и их регуляции – важная научная проблема, решение которой напрямую связано как с пониманием стратегии поддержания генетической стабильности, так и с поиском оптимальных путей лечения онкологических и других заболеваний человека. При лечении онкозаболеваний используются препараты, направленно повреждающие ДНК. Терапевтический эффект таких воздействий зависит от эффективности систем репарации ДНК, среди которых важное место занимает эксцизионная репарация нуклеотидов (nucleotide excision repair, NER). Характерной особенностью системы NER является способность удалять широкий спектр структурно различающихся повреждений ДНК. 
  Целью данной работы было установление закономерностей формирования комплексов белков на поврежденной ДНК на разных стадиях процесса эксцизионной репарации нуклеотидов, а также особенностей репарации повреждений кластерного типа, включающих объемные повреждения и АР-сайты. 
  Впервые показано, что фотореакционноспособные аналоги нуклеотидов, 5-{N-(N-(4-азидо-2,5-дифтор-3-хлорпиридин-6-ил)-3-аминопропионил)-транс-3-аминопропенил-1}-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат (FAP-dUMP) и экзо-N-{2-(N-(4-азидо-2,5-дифтор-3-хлорпиридин-6-ил)-3-аминопропионил)аминоэтил}-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат (FAP-dCMP), в составе ДНК-плазмид узнаются и удаляются системой NER эукариот. Выявлено, что XPC-RAD23B взаимодействует с участком неповрежденной цепи ДНК, расположенным напротив повреждения. 
  Впервые показано совпадение мест контакта с поврежденной ДНК белка человека XPC-RAD23B и его дрожжевого ортолога Rad4-Rad23. Данные по локализации белков, полученные методом фотоаффинного футпринтинга, согласуются с результатами рентгеноструктурного анализа комплекса Rad4 с фрагментом поврежденной ДНК. Установлена положительная корреляция между углами изгиба поврежденных ДНК-структур и константами диссоциации комплексов XPC-RAD23B с этими ДНК. 
  Установлены места контактов RPA и XPA с поврежденным ДНК-дуплексом, содержащим область неспаренных оснований: впервые напрямую показано, что XPA располагается в месте перехода одноцепочечной ДНК в дуплекс, а основным местом контакта RPA является участок неповрежденной цепи напротив повреждения. 
  Продемонстрировано поли(ADP-рибозил)ирование обеих субъединиц XPC-RAD23B, катализируемое PARP1, в присутствии поврежденной ДНК, в том числе под действием УФ-облучения. Впервые показано влияние RPA на активность PARP1 в зависимости от структуры ДНК-активатора. Предложен механизм стимулирующего влияния RPA на синтез PAR
  Впервые обнаружено влияние конформации объемного аддукта ДНК с производным бенз[a]пирена, B[a]P-N2-dG, на позиционирование АР-сайта в активном центре АР-эндонуклеазы 1 и, как следствие, на эффективность его гидролиза, зависящее от взаимного положения повреждений.
  Установлена способность ДНК-полимераз β, λ и ι катализировать реакцию заполнения бреши напротив B[a]P-N2-dG. Впервые показана селективность ДНК-полимеразы λ в отношении изомеров этого аддукта.
chairman_dissertation_council.name: Дмитрий
chairman_dissertation_council.surname: Пышный
chairman_dissertation_council.patronymic: Владимирович
chairman_dissertation_council.position: директор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Член-корреспондент РАН
chairman_dissertation_council.wos_research_id: F-4729-2013
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7006677629
chairman_dissertation_council.rinc_id: 79386
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-2587-3719
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Дмитрий
organization_supervisor.surname: Пышный
organization_supervisor.patronymic: Владимирович
organization_supervisor.position: директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.15.17
rubrics.name: Макромолекулярные ассоциации и проблемы узнавания в молекулярной биологии
rubrics.code: 34.15.15
rubrics.name: Пространственная структура и свойства биополимеров
rubrics.code: 31.23.29
rubrics.name: Нуклеиновые кислоты и их компоненты
rubrics.code: 31.23.27
rubrics.name: Пептиды, белки
oecds.code: 01.06.CO
oecds.name: BIOCHEMICAL RESEARCH METHODS
oecds.code: 01.06.CQ
oecds.name: BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY
speciality_codes.name: Биохимия
speciality_codes.code: 1.5.4.
supervisors.fio: Лаврик О. И.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Биохимия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Жарков Д. О.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Биохимия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Кубарева Е. А.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Биоорганическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Волчо К. П.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ИХБФМ СО РАН
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКОЙ БИОЛОГИИ И ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
protection_organization.ogrn: 1025403659852
protection_organization.supervisor_name: ДМИТРИЙ
protection_organization.supervisor_surname: ПЫШНЫЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: ВЛАДИМИРОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ИХБФМ СО РАН
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКОЙ БИОЛОГИИ И ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
author_organization.ogrn: 1025403659852
author_organization.supervisor_name: ДМИТРИЙ
author_organization.supervisor_surname: ПЫШНЫЙ
author_organization.supervisor_patronymic: ВЛАДИМИРОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения