name: ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ СИСТЕМНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ НА ОСНОВЕ ОЦЕНКИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
keyword_list: меланома саркома мягких тканей рак почки колоректальный рак лекарственная терапия предиктивные биомаркеры прогностические биомаркеры иммунологические маркеры субпопуляции лимфоцитов система прогноза
abstract: Цель исследования: улучшение результатов лечения больных солидными опухолями путём использования оценки состояния иммунной системы при планировании и проведении системной противоопухолевой терапии. В ходе исследования был проведен пулированный анализ 14 исследовательских программ, проводившихся с 1998 по 2017 г. В исследование были включены 588 больных, у которых 3041 раз была проведена оценка состояния иммунной системы. Все исследование состояло из 4 различных частей. В исследовании ВАСИЛИСА проводилась оценка вариабельности иммунных статусов у 88 больных. В исследовании ПОЗИИС изучалась распространенность иммунологических нарушений, определялись иммунологические синдромы и оценивалась прогностическая роль отклонений в состоянии ИС. При этом для характеристики эффективности терапии у больных, включенных в исследование ПОЗИИС, был проведен анализ эффективности их лечения (исследование РЕПРИЗА).  Ранняя динамика иммунологических показателей на фоне терапии оценивалась в исследовании АИСТ, куда были включены 257 больных. В ходе исследования дана оценка эффективности различных методов лечения меланомы, сарком мягких тканей, рака почки и колоректального рака в условиях реальной клинической практики. Определены референсные параметры эффективности терапии для планирования будущих клинических исследований. Показано влияние методов усиления презентации антигена на выживаемость больных раком почки при использовании их в качестве адъювантной терапии. Подтверждено ухудшение результатов лечения больных меланомой с применением адъювантной химиотерапии. Показаны преимущества комбинированной химиотерапии сарком мягких тканей перед монохимиотерапией в условиях реальной клинической практики при учёте значимых факторов прогноза. Показано влияние методов усиления презентации антигена на выживаемость больных раком почки при использовании их в качестве адъювантной терапии. Впервые проведена оценка вариабельности измерений иммунологических параметров у онкологических больных и её значения для оценки результатов исследований. Определены факторы, влияющие на вариабельность. На основании полученных данных создан способ прогнозирования вариабельности измерений (патент на изобретение № 2720411, приоритет от 23.12.2019). Разработанная система прогнозирования вариабельности иммунологических изменений представляет собой инструмент для оценки клинической значимости различий, выявленных при оценке иммунного статуса как у одного больного во время последовательно оцениваемых результатов лабораторного анализа в клинической практике, так и в анализируемых группах пациентов в клинических исследованиях и систематических обзорах. Установлена высокая распространённость иммунологических нарушений у онкологических больных и дана их характеристика. Определена частота отклонений в показателях иммунного статуса у больных злокачественными опухолями, в том числе у пациентов с первично-множественными опухолями. Охарактеризована частота и значимость изменений показателей иммунной системы на разных этапах лечения больных меланомой, раком почки, колоректальным раком и саркомами мягких тканей. Отклонения в иммунологических показателях и иммунологические синдромы, определённые в работе, демонстрируют различия в иммунном патогенезе злокачественных новообразований и их отличительные признаки в изменённом состоянии ИС не только при разных типах солидной опухоли, но и при разных стадиях заболевания, что отражает гетерогенность течения опухолевого процесса. Подтверждена индивидуальность отклонений показателей иммунного статуса при комплексной оценке состояния иммунной системы у больных злокачественными опухолями. Показаны качественные и количественные различия в показателях ИС в периферической крови между отдельными злокачественными опухолями, их влияние на течение заболевания и эффективность лечения.  Дана комплексная оценка состояний иммунной системы и выделены основные группы иммунологических синдромов при развитии злокачественной опухоли.  Дана характеристика динамических маркеров выживаемости, отражающих текущее состояние иммунной системы (субпопуляции иммунных клеток и их соотношение, имму-нологические синдромы) у больных меланомой, раком почки, саркомами мягких тканей. Показано, что динамические маркеры, оценённые на фоне терапии, могут иметь противоположное влияние на выживаемость по сравнению с теми же показателями, оценка которых была проведена до лечения. Доказана возможность разного прогностического значения абсолютных и относительных значений одного показателя в многофакторных моделях выживаемости, что требует их раздельного учёта и анализа в последующих исследованиях. Выявленные различия при использовании параметров иммунного статуса в качестве предиктивных факторов позволяют выделить группы больных с определёнными иммунологическими нарушениями и синдромами, получающих максимальную пользу от таргетного иммунологического воздействия, и определить направления дальнейшего поиска новых методов воздействия для пациентов с неблагоприятным прогнозом, определённым с учётом состояния их иммунной системы. Проведённая в исследовании оценка различных классификаций иммунологических синдромов и их сопряжённости способствовала выявлению трёх основных классов подобных отклонений, что позволяет структурировать и детализировать их дальнейшее изучение, произвести оценку изменений в динамике и использовать для разработки адаптивных подходов к персонализированной терапии злокачественных опухолей. Определён минимальный перечень параметров, характеризующих состояние иммунной системы. Подтверждена важность учёта как абсолютных, так и относительных значений показателей при анализе состояния иммунной системы. Выявленная роль компонентов врождённой иммунной системы даёт основание для разработки таргетных методов воздействия на эти компоненты с целью создания новых методов противоопухолевого лекарственного лечения. Показана возможность использования динамических маркеров для определения тактики лечения в процессе терапии. Адаптивная система оценки состояния ИС в процессе лечения открывает новое направление использования технологий машинного обучения в разработке риск-адаптированных и комплексных стратегий воздействия на иммунную систему для увеличения эффективности стандартной терапии, достижения стойкого и длительного безрецидивного периода, увеличения общей выживаемости онкологических больных. Создана модель прогнозирования течения заболевания на горизонте 3 мес. с учётом клинических и иммунологических факторов, которая позволяет эффективно и многократно оценивать прогноз у пациентов, получающих различные виды терапии, и выделять группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Это способствует своевременному переходу на новый вид лечения, не дожидаясь клинического ухудшения, что может существенно увеличить эффективность последующей линии терапии. Также результаты системы прогнозирования предоставляют объективную информацию для принятия решения о завершении или продолжении лечения (прежде всего, иммунотерапии).
chairman_dissertation_council.name: Алексей
chairman_dissertation_council.surname: Беляев
chairman_dissertation_council.patronymic: Михайлович
chairman_dissertation_council.position: Директор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Член-корреспондент РАН
chairman_dissertation_council.wos_research_id: -
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 54995489300
chairman_dissertation_council.rinc_id: 273109
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-5580-4821
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Алексей
organization_supervisor.surname: Беляев
organization_supervisor.patronymic: Михайлович
organization_supervisor.position: Директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 27.43.51
rubrics.name: Применение теоретико-вероятностных и статистических методов
rubrics.code: 34.43.45
rubrics.name: Онкоиммунология
rubrics.code: 76.29.49
rubrics.name: Онкология
oecds.code: 01.02.EP
oecds.name: COMPUTER SCIENCE, ARTIFICIAL INTELLIGENCE
oecds.code: 03.01.NI
oecds.name: IMMUNOLOGY
oecds.code: 03.02.DM
oecds.name: ONCOLOGY
speciality_codes.name: Онкология, лучевая терапия
speciality_codes.code: 3.1.6.
speciality_codes.name: Аллергология и иммунология
speciality_codes.code: 3.2.7.
supervisors.fio: Проценко С.А.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Онкология, лучевая терапия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
supervisors.fio: Балдуева И.А.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Аллергология и иммунология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Кадагидзе З.Г.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Онкология, лучевая терапия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Манихас Г.М.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Онкология, лучевая терапия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Калинина Н.М,
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Аллергология и иммунология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.ogrn: 1027812406687
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации
author_organization.ogrn: 1027812406687
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения