name: Исследование общих закономерностей изменения сплайсинга пре-мРНК под воздействием химиотерапевтических препаратов
keyword_list: Альтернативный сплайсинг Сплайсосома Сплайсинговые факторы Пладиенолид Б повреждение ДНК Опухолевые клетки
abstract: Cплайсинг пре-мРНК является механизмом обеспечения протеомного и транскриптомного разнообразия в эукариотических клетках. В последние годы появляется все больше публикаций, показывающих, что дефекты сплайсинга пре-мРНК могут способствовать росту и химиорезистентности опухолевых клеток. Поэтому аномальные изменения сплайсинга пре-мРНК считаются одной из ключевых особенностей злокачественных опухолей. Несмотря на всесторонний анализ альтернативного сплайсинга пре-мРНК в злокачественных клетках относительно нормальных, ранее не проводили глобального скрининга изменений альтернативного сплайсинга после химиотерапевтического воздействия. На наш взгляд, необходимо понимать механизмы эволюции выживших после химиотерапии опухолевых клеток, чтобы иметь возможность остановить или, по крайней мере, замедлить их рост. Чтобы определить, как химиопрепараты влияют на сплайсинг пре-мРНК в опухолевых клетках, мы собрали и проанализировали общедоступные наборы данных РНК секвенирования, полученные на линиях клеток меланомы, рака легких, рака желудка, карциномы мочевого пузыря, аденокарциномы яичников, нейробластомы, липосаркомы, карциномы толстой кишки (A375, A549, H3122, N87, PC9, RT112, LNCaP, A2780, LNZ308, LS8817, HCT116, OVCAR8, первичные культуры нейробластомы) под воздействием множества различных химиопрепаратов (эрлотиниб, кризотиниб, траметиниб, лапатиниб, вемурафениб, BGJ398, паклитаксел, карбоплатин, доксорубицин, цисплатин, темозоламид). Суммарно мы проанализировали данные РНК секвенирования 114 образцов опухолевых клеточных линий до и после воздействия химиопрепаратов. На основании этих данных мы смогли проследить, какие общие изменения сплайсинга пре-мРНК возникают в одних и тех же опухолевых клетках после воздействия химиопрепаратов, имеющих различные механизмы действия. Поразительно, но мы обнаружили, что разные препараты вызывают аналогичные изменения сплайсинга пре-мРНК: преимущественно изменяется сплайсинг сплайсосомных генов Более того, мы показали, что в резистентных к химиотерапии клетках в отличие от чувствительных не происходит дисрегуляции сплайсинга сплайсинговых генов. Для того, чтобы найти сплайсинговые факторы, которые регулируют общие 991 сплайсинговое событие,  возникающих после воздействия различных химиотерапевтических агентов, мы построили различные модели машинного обучения. Модели машинного обучения были построены для предсказания изменений альтернативного сплайсинга на основании данных изменения экспрессии сплайсинговых факторов по данным РНК секвенирования проекта TCGA. На основании построенной модели машинного обучения было показано, что удержания интронов, включения и пропуски экзонов в транскриптах, кодирующих сплайсосомные белки, задействованы в петлях авторегуляторной обратной связи. Сплайсинговые факторы связываются с собственной пре-мРНК и способствуют удержанию интронов, включению и/или пропуску экзонов в конечном транскрипте.
chairman_dissertation_council.name: Василий
chairman_dissertation_council.surname: Лазарев
chairman_dissertation_council.patronymic: Николаевич
chairman_dissertation_council.position: Заместитель заведующего кафедры молекулярной и трансляционной медицины
chairman_dissertation_council.degree: Доктор биологических наук
chairman_dissertation_council.rank: Доцент
chairman_dissertation_council.wos_research_id: A-8313-2014
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 57205513439
chairman_dissertation_council.rinc_id: 90822
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0003-0042-966X
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Виталий
organization_supervisor.surname: Баган
organization_supervisor.patronymic: Анатольевич
organization_supervisor.position: Проректор по научной работе
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.03.23
rubrics.name: Математическая биология и теоретическое моделирование биологических процессов. Биоинформатика
oecds.code: 01.06.MC
oecds.name: MATHEMATICAL & COMPUTATIONAL BIOLOGY
speciality_codes.name: Математическая биология, биоинформатика
speciality_codes.code: 03.01.09
supervisors.fio: Арапиди Г.П.
supervisors.scientific_degree: Кандидат биологических наук
supervisors.speciality_code: Биохимия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
protection_organization.short_name: МФТИ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ФИЗИКО-ТЕХНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ (НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)"
protection_organization.ogrn: 1027739386135
protection_organization.supervisor_name: НИКОЛАЙ
protection_organization.supervisor_surname: КУДРЯВЦЕВ
protection_organization.supervisor_patronymic: НИКОЛАЕВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФГБУ ФНКЦ ФХМ ФМБА РОССИИ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-КЛИНИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ ФЕДЕРАЛЬНОГО МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТСТВА"
author_organization.ogrn: 1027739756428
author_organization.supervisor_name: МАРИЯ
author_organization.supervisor_surname: ЛАГАРЬКОВА
author_organization.supervisor_patronymic: АНДРЕЕВНА
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Федеральное медико-биологическое агентство
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения