name: Дизайн одно- и многокомпонентных кристаллических форм лекарственных соединений: структурные аспекты и физико-химические свойства
keyword_list: биологически активные соединения нековалентные взаимодействия растворимость полиморфизм
abstract: Объект исследования: Одно- и многокомпонентные молекулярные кристаллы активных фармацевтических ингредиентов.
  Цель работы – установление закономерностей и характерных особенностей влияния модификации молекулярной структуры и кристаллического окружения на физико-химические свойства, определяющие растворимость активных фармацевтических ингредиентов, и создании на их основе научных представлений для получения биодоступных лекарственных соединений нового поколения.
  Методы исследования и аппаратура. Рентгенофазовый (Bruker D8 Advance, D2 Phaser) и рентгеноструктурный анализ (Bruker AXS Kappa APEX II, SMART APEX II, SMART APEX III, D8 QUEST), дифференциальная сканирующая калориметрия (PerkinElmer DSC 4000, Netzsch DSC 204 F1 “Foenix”), термогравиметрия (TG 209 F1), оптическая термомикроскопия (Altami POLAR 312), ИК-спектроскопия (Bruker Vertex V80), КР-спектроскопия (Kaiser Optical Systems RXN1 Analyzer), метод динамической сорбции паров (Surface Measurement Systems DVS Resolution), УФ- спектрофотометрия (Varian Cary 50), высокоэффективная жидкостная хроматография (Shimadzu LC-20AD), метод изотермического насыщения, калориметрия растворения, сублимационный эксперимент, квантово-химические расчеты.
  Научная новизна состоит в развитии новых теоретических подходов к исследованию одно- и многокомпонентных молекулярных кристаллов, которые раскрывают взаимосвязь между молекулярной структурой, составом и особенностями кристаллического строения сокристаллов, полиморфных и псевдополиморфных форм органических лекарственных соединений и их растворимостью, термодинамическими характеристиками сублимации, плавления и растворения. В том числе, доказана эффективность подхода, основанного на изменении молекулярной упаковки активного фармацевтического ингредиента для увеличения растворимости лекарственных веществ; предложены подходы для оценки термодинамической стабильности и растворимости многокомпонентных кристаллических фаз, основанные на анализе кристаллохимических, термофизических характеристик и параметров растворимости индивидуальных соединений; доказана перспективность использования комплексной экспериментально-теоретической методологии в исследовании кристаллических структур с целью выявления ключевых межмолекулярных взаимодействий, ответственных за стабилизацию многокомпонентных кристаллов и различных полиморфных модификаций.
  Теоретическая и практическая значимость. Определены закономерности влияния структурной модификации производных 1,2,4-тиадиазола на термодинамические характеристики процесса растворения, которые имеют важное практическое значение для целенаправленного поиска соединения-лидера, конструирования прогностических моделей «структура-свойство», создания фармацевтических препаратов с улучшенной растворимостью. Разработаны оригинальные методики скрининга и получения многокомпонентных кристаллов, полиморфных и псевдополиморфных форм для широкого круга биологически активных веществ, расшифрованы их кристаллические структуры с внесением кристаллографических характеристик в Кембриджскую базу структурных данных. Предложены корреляционные модели, позволяющие предсказывать свойства, важные для дизайна фармацевтических систем на основе одно- и многокомпонентных кристаллов. Изложены результаты применения комплексного экспериментально-теоретического подхода к исследованию кристаллических структур, который позволяет выявлять закономерности в изменении энергии нековалентных взаимодействий, ответственных за стабилизацию различных полиморфных форм, сокристаллов и сольватированных структур. Установлены структурные и термодинамические факторы, влияющие на селективность процесса сокристаллизации и появление ложноотрицательных результатов экспериментального скрининга многокомпонентных кристаллов.
  Область применения. Результаты работы могут быть использованы при создании растворимых и биодоступных препаратов нового поколения в таких организациях, как Институт физиологически активных веществ РАН, Институт химических проблем РАН, Институт химической физики РАН, Институт биомедицинской химии РАН, Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН), Всероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений РАН (г. Москва), Институт Химического Разнообразия (г. Химки), ОСТ ФАРМ (г. Москва), АО «Фармасинтез» (г. Иркутск), АО «Медисорб» (г. Пермь), ООО «Инновационные Фармакологические Разработки» (г. Томск), Инновационная компания «Медбиофарм» (г. Обнинск), исследовательские лаборатории фармацевтических фирм и научных учреждениях соответствующего профиля.
chairman_dissertation_council.name: Михаил
chairman_dissertation_council.surname: Киселев
chairman_dissertation_council.patronymic: Григорьевич
chairman_dissertation_council.position: Директор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Старший научный сотрудник
chairman_dissertation_council.wos_research_id: O-2056-2015
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7005285779
chairman_dissertation_council.rinc_id: 35129
chairman_dissertation_council.url: http://www.isc-ras.ru/ru/struktura/sotrudniki/kiselev-mihail-grigorevich
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0003-1189-3679
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Михаил
organization_supervisor.surname: Киселев
organization_supervisor.patronymic: Григорьевич
organization_supervisor.position: Директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.15.31
rubrics.name: Растворы
rubrics.code: 31.15.25
rubrics.name: Химическая термодинамика. Термохимия. Равновесия. Физико-химический анализ, фазовые переходы
rubrics.code: 31.15.17
rubrics.name: Кристаллохимия и кристаллография
rubrics.code: 31.15.15
rubrics.name: Исследования строения и свойств молекул и химической связи
oecds.code: 01.04.EI
oecds.name: CHEMISTRY, PHYSICAL
speciality_codes.name: Физическая химия
speciality_codes.code: 1.4.4.
supervisors.fio: Перлович Г.Л.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Физическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Болдырева Е.В.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Химия твердого тела
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Вацадзе С.З.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Приходченко П.В.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Неорганическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ИХР РАН
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ХИМИИ РАСТВОРОВ ИМ. Г.А. КРЕСТОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
protection_organization.ogrn: 1023700546066
protection_organization.supervisor_name: МИХАИЛ
protection_organization.supervisor_surname: КИСЕЛЕВ
protection_organization.supervisor_patronymic: ГРИГОРЬЕВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ИХР РАН
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ХИМИИ РАСТВОРОВ ИМ. Г.А. КРЕСТОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
author_organization.ogrn: 1023700546066
author_organization.supervisor_name: МИХАИЛ
author_organization.supervisor_surname: КИСЕЛЕВ
author_organization.supervisor_patronymic: ГРИГОРЬЕВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения