name: Синтез новых N-гетероциклов на основе аза-реакции Виттига с нитрилами
keyword_list: аза-Реакция Виттига иминофосфораны N-гетероциклы стереодивергентный синтез реакция Михаэля фосфазены азиды нитрилы
abstract: аза-Реакция Виттига является эффективным методом построения двойной связи углерод-азот и широко применяется для получения различных классов азотсодержащих органических соединений. Особую актуальность приобрело использование аза-реакции Виттига для синтеза N-гетероциклов, структуры которых входят в состав молекул множества природных и синтетических биологически активных соединений. Более того, известно, что 59% одобренных FDA US лекарственных препаратов, действующими веществами в которых являются низкомолекулярные соединения, относятся к N гетероциклам.
  В данной работе были разработаны каскадные процессы с использованием редкого варианта аза-реакции Виттига между фосфазеновым и нитрильным фрагментами в качестве ключевой стадии, на которой происходит формирование пятичленных N-гетероциклов – пирролинофосфазенов. Их дальнейшие трансформации позволяют синтезировать более сложные азотсодержащие би- и полициклические молекулы. Ещё одним важным аспектом данного исследования является разработка стереоконтролируемого метода сборки пирролинофосфазенов. Создание синтетических подходов к индивидуальным стереоизомерам является одним из главных направлений современной органической химии.
  Целью работы было создание каскадных, в том числе, стереоконтролируемых процессов, основанных на аза реакции Виттига между фосфазеновым и нитрильным фрагментами, с участием -азидо- цианобутиратов и их аналогов и разработка методов трансформации синтезированных пирролинофосфазенов в различные N гетероциклы.
  Объектами исследования являлись -азидо- цианобутираты и их аналоги, пирролинофосфазены, пирроло[1,2-a]имидазолы, пирроло[1,2-a][1,3]диазепины, тетрагидро-7-аза-индолы.
  Предметом исследования являлись каскадные превращения -азидо- цианобутиратов в пирролинофосфазены, основанные на реакции Штаудингера, аза-реакции Виттига и реакции Михаэля.
  Методическая часть работы заключалась в разработке методов трансформации -азидо- цианобутиратов в пирролинофосфазены на основе каскадных процессов, включающих реакцию Штаудингера, аза-реакцию Виттига, реакцию Михаэля. Очистка полученных соединений проводилась с помощью методов колоночной хроматографии, перегонки, перекристаллизации. Контроль за полнотой протекания реакций и чистотой выделяемых соединений осуществлялся методом ТСХ. Структура, состав и индивидуальность полученных соединений определялись методами спектроскопии ЯМР, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, ВЭЖХ, РСА.
  Теоретическая и практическая значимость работы. Разработанные каскадные процессы открывают перспективы для простого создания N гетероциклических строительных блоков, функционализация которых позволяет трансформировать их в целевые соединения. Эффективность методов обусловлена, в частности, возможностью проведения многостадийных каскадных реакций в виде однореакторных процессов. Особую значимость имеет разработанная стереодивергентная стратегия, позволяющая проводить стереоконтролируемые синтезы N гетероциклов, в том числе, в энантиомерно обогащённом виде. Полученные теоретические представления о малоизученном варианте аза-реакции Виттига между фосфазеном и нитрильной группой позволяют на основе этого процесса планировать и разрабатывать синтетические подходы к N-содержащим соединениям, в особенности – к N гетероциклам. По результатам работы: 1. Разработан эффективный однореакторный процесс, основанный на: 1) конденсации Кнёвенагеля, 2) реакции Кори-Чайковского и 3) нуклеофильном раскрытии донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом – и позволяющий получать -азидо--цианобутираты исходя из коммерчески доступных альдегидов и эфиров цианоуксусной кислоты.
  2. Разработана каскадная трансформация -азидо--цианобутиратов и их аналогов в пирролинофосфазены, основанная на реакции Штаудингера и внутримолекулярной аза реакции Виттига между фосфазеновым и нитрильным фрагментами. 3. Синтетический потенциал полученных пирролинофосфазенов как новых N,N бинуклеофилов продемонстрирован с помощью их превращения в полициклические азотсодержащие системы – пирролоимидазолы и пирролодиазепины.
  4. Разработана стереодивергентная стратегия, основанная на реакциях Штаудингера, Михаэля и аза-реакции Виттига и позволяющая трансформировать  азидобутиронитрилы в функционализированные пирролинофосфазены в виде транс- или цис-изомеров с высокой диастереоселективностью. Установлено, что стереодивергентность достигается при использовании одних и тех же исходных соединений простым варьированием времени добавления одного из реагентов и не требует принципиального изменения условий синтеза. 
  5. Предложен метод получения функционализированных тетрагидро-7-аза-индолов в виде индивидуальных транс- и цис- изомеров на основе внутримолекулярной аза-реакции Виттига с участием синтезированных пирролинофосфазенов.
  6. Разработан стереодивергентный метод синтеза полного набора стереоизомеров функционализированных тетрагидро-7-аза-индолов исходя из оптически активных донорно-акцепторных циклопропанов.
chairman_dissertation_council.name: Ирина
chairman_dissertation_council.surname: Белецкая
chairman_dissertation_council.patronymic: Петровна
chairman_dissertation_council.position: заведующая лабораторией элементоорганических соединений
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: H-3684-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 35069022600
chairman_dissertation_council.rinc_id: 46106
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-9705-1434
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Степан
organization_supervisor.surname: Калмыков
organization_supervisor.patronymic: Николаевич
organization_supervisor.position: декан химического факультета МГУ
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.21.27
rubrics.name: Гетероциклические соединения
rubrics.code: 31.21.19
rubrics.name: Общие синтетические методы
rubrics.code: 31.21.18
rubrics.name: Механизмы органических реакций
rubrics.code: 31.21.17
rubrics.name: Реакционная способность
rubrics.code: 31.21.15
rubrics.name: Вопросы строения и стереохимия
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Органическая химия
speciality_codes.code: 1.4.3.
supervisors.fio: Будынина Е.М.
supervisors.scientific_degree: Кандидат химических наук
supervisors.speciality_code: Органическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Сухоруков А.Ю.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Перекалин Д.С.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Химия элементоорганических соединений
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Латышев Г.В.
opponents.scientific_degree: Кандидат химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
protection_organization.ogrn: 1037700258694
protection_organization.supervisor_name: ВИКТОР
protection_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
author_organization.ogrn: 1037700258694
author_organization.supervisor_name: ВИКТОР
author_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
author_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения