name: Поиск новых ингибиторов для заданных белков-мишеней методами молекулярного моделирования
keyword_list: Моделирование; разработка лекарств; докинг
abstract: Данная диссертационная работа посвящена использованию виртуального скрининга на основе докинга для идентификации трех классов соединений: ингибиторов фактора Ха, аллостерических ингибиторов β-лактамаз и антагонистов перехода белка YB-1 в ядро клетки. В ходе исследования были найдены ингибиторы фактора Ха, активность и селективность которых была подтверждена in vitro. Была предложена аллостерическая модель ингибирования β-лактамазы TEM-1 с вовлечением консервативных участков фермента, что должно снизить вероятность появления мутантных форм, устойчивых к ингибиторам, работающим на основе предложенного механизма. С использованием данной модели найдены потенциальные ингибиторы β-лактамазы TEM-1, и их сродство к выбранному аллостерическому сайту подтверждено в симуляции молекулярной динамики. Также были идентифицированы потенциальные лиганды белка YB-1, которые проявили активность против опухолевых клеток in vitro. Для проведения виртуального скрининга использовалась оригинальная программа докинга SOL, построенная на основе генетического алгоритма и силового поля MMFF94. В качестве стратегии уточнения результатов докинга и более точного предсказания сродства молекул к мишени использовался расчет энтальпии связывания на основе полуэмпирического метода PM7 и модели неявного растворителя COSMO. При этом выполнялась предварительная оптимизация геометрии комплекса белок-лиганд и свободного лиганда с варьированием положений всех атомов лиганда методом PM7. Было показано, что использование такого уточнения результатов докинга с помощью квантовой химии позволяет заметно снизить процент ложноположительных предсказаний, возникающих при отборе только на основе скора в программе SOL. Выявленные в ходе исследования структуры ингибиторов могут стать основой для дальнейшей структурной оптимизации и получения полноценных лидерных соединений.
chairman_dissertation_council.surname: Твердислов В. А.
chairman_dissertation_council.position: Заведующий кафедрой биофизики физического факультета МГУ
chairman_dissertation_council.degree: Доктор физико-математических наук
organization_supervisor.surname: Сысоев Н.Н.
organization_supervisor.position: Декан физического факультета МГУ
organization_supervisor.degree: Доктор физико-математических наук
rubrics.code: 34.17.15
rubrics.name: Молекулярная биофизика
oecds.code: 01.06.DA
oecds.name: BIOPHYSICS
speciality_codes.name: Биоинженерия
speciality_codes.code: 03.01.08
supervisors.fio: Сулимов В.Б.
supervisors.scientific_degree: Доктор физико-математических наук
supervisors.speciality_code: Физика полупроводников
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Тихонов А. Н.
opponents.scientific_degree: Доктор физико-математических наук
opponents.speciality_code: Биофизика
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Головин А. В.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Биоорганическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова"
protection_organization.ogrn: 1037700258694
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова"
author_organization.ogrn: 1037700258694
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения