name: КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА РОЛИ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ МЕТАБОЛИЗМА ГЛУТАТИОНА В РАЗВИТИИ И КЛИНИЧЕСКОМ ПРОЯВЛЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
keyword_list: антиоксидантная система метаболизм глутатиона полиморфизм ишемический инсульт
abstract: Цель исследования: провести анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ключевых ферментов метаболизма глутатиона в полигенные механизмы развития и клинические проявления ИИ у жителей Центральной России (ЦР). 
  В результате исследования между жителями ЦР и другими популяциями мира установлены выраженные различия (P≤0,01) в частотах минорных аллелей (MAF) по 14 полиморфным вариантам генов ферментов метаболизма глутатиона (за исключением GCLC rs636933 и GSS rs13041792), тогда как различия MAF с европеоидными популяциями проекта 1000 Genomes касались только 6 SNPs: rs12524494 и rs606548 гена GCLC, rs2301022 и rs3827715 гена GCLM, rs2551715 гена GS и rs6462210 гена GGCT. Значительные межпопуляционные различия наблюдались и в величинах неравновесия по сцеплению (D) между SNPs генов ферментов метаболизма глутатиона.
  Установлены ассоциации пяти полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона rs1801310 (P=0,008) гена GSS, rs2301022 (P<0,0001) и rs3827715 (P=0,01) гена GCLM, rs38420 (P=0,007) и rs6462210 (P=0,03) гена GGCT с предрасположенностью к ИИ у жителей ЦР, при этом четыре из пяти SNPs (все кроме rs6462210 GGCT) были успешно реплицированы как минимум в одной из трех независимых популяциях мира. Кроме того, семь из одиннадцати SNPs, которые не были ассоциированы с ИИ в исследуемой российской популяции (rs12524494, rs17883901, rs606548, rs761142 гена GCLC, rs7517826 генаGCLM, rs6088660 и rs13041792 GSS), показали статистически значимые ассоциации (P≤0,05) с развитием ИИ не менее чем в одной из независимых выборок.
  Два полиморфных варианта генов ферментов метаболизма глутатиона rs3827715 GCLM и rs38420 GGCT показали пол-специфические взаимосвязи с предрасположенностью к ИИ у жителей ЦР: у мужчин генотип rs3827715-С/CGCLM (OR=0,45, 95% CI 0,24-0,85, P=0,01), а у женщин генотипы G/A-A/A (OR=0,62, 95% CI 0,44-0,88, P=0,025) были ассоциированы с пониженным риском развития болезни.
  В популяции жителей ЦР установлены гаплотипы A-G-G-G-C (rs12524494-rs17883901-rs606548-rs636933-rs648595-rs761142) гена GCLC (OR=3,37 95% CI 1,18-9,62, P=0,024) и T-С-A (rs2301022-rs3827715-rs7517826) гена GCLM (OR=0,76 95% CI 0,61-0,95, P=0,016), которые независимо от пола и возраста пациентов ассоциировались с повышенным и пониженным риском развития ИИ, соответственно.
  Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона ассоциировались с клиническими проявлениями ИИ, включая различные симптомы двигательных нарушений и расстройств чувствительности (главным образом, SNPs генов GCLC и GCLM), возрастом дебюта первого инсульта (rs17883901 гена GCLC, rs1801310 гена GSS), количеством перенесенных инсультов (rs12524494 и rs606548 генаGCLC, rs1801310 и rs6088660 гена GSS), а также с лабораторными показателями пациентов, включая провоспалительные изменения в лейкоцитарной формуле (rs606548 GCLC, rs1801310 GSS, rs2551715 GSR иrs4270 GGCT), изменения в показателях свертывания крови (rs3827715 GCLM, rs7517826 GCLM, rs13041792 GSS и rs6462210 GGCT) и уровне аланинаминотрансферазы крови (rs17883901 и rs761142 GCLC).
  Биоинформатический анализ межгенных (GxG) и генно-средовых (GxE) взаимодействий, проведенный методом MB-MDR, позволил установить, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона совместно с известными генами-кандидатами цереброваскулярной патологии вовлечены в полигенные механизмы развития ИИ и объем поражения головного мозга. Значительная доля GxE и GxGmbmdr-моделей (>50%), наиболее сильно ассоциированных с риском развития ишемического инсульта, включала взаимодействие средовых факторов риска, таких как хронический стресс, курение, гиподинамия, злоупотребление алкоголем с полиморфными вариантами генов GCLM rs2301022, GCLM rs3827715, GGCT rs6462210, RASEF rs4322086 и ZC3HC1 rs11556924. Подавляющее большинством GxGmbmdr-моделей (>70%), наиболее сильно ассоциированных с размером зоны инфаркта мозга, включала взаимодействие между полиморфными вариантами генов ферментов метаболизма глутатиона GSR rs2551715, GCLM rs2301022, GCLC rs636933, GSS rs6088660, GGCT rs4270 и известными генами-кандидатами ИИ PITX2 rs12646447 и ZC3HC1 rs11556924.
  Функциональное аннотирование SNPs с помощью биоинформатических интернет-ресурсов позволило установить, что исследованные полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона обладают значительным регуляторным потенциалом: представляют собой статистически значимые (P≤0,05) cis-eQTL и trans-eQTL, являются мишенями для связывания транскрипционных факторов и объектами для эпигенетической регуляции экспрессии генов в различных тканях, в том числе в артериях и головном мозге.
chairman_dissertation_council.name: Михаил
chairman_dissertation_council.surname: Чурносов
chairman_dissertation_council.patronymic: Иванович
chairman_dissertation_council.position: заведующий кафедрой медико-биологических
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: W-1313-2017
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 6601948788
chairman_dissertation_council.rinc_id: 117360
chairman_dissertation_council.url: https://orcid.org/0000-0003-1254-6134
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0003-1254-6134
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Николай
organization_supervisor.surname: Репников
organization_supervisor.patronymic: Иванович
organization_supervisor.position: проректор по науке и инновациям
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 76.03.39
rubrics.name: Медицинская генетика. Медико-генетическое консультирование
oecds.code: 01.06.KM
oecds.name: GENETICS & HEREDITY
speciality_codes.name: Генетика
speciality_codes.code: 03.02.07
supervisors.fio: Полоников А.В.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Генетика
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Зинченко Р.А.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Генетика
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Амелина С.С.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Генетика
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
protection_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
protection_organization.ogrn: 1023101664519
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
author_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
author_organization.ogrn: 1023101664519
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения