name: Металлоорганические каркасы на основе γ-циклодекстрина как системы доставки противоревматических лекарственных соединений
keyword_list: металл-органические каркасы терифлуномид метотрексат лефлуномид система доставки лекарств
abstract: Объект исследования: металлоорганические каркасы на основ гамма-циклодекстринов и ионов калия, а также их композиты с терифлуномидом и метотрексатом, в сравнении с нативными лекарствами (лефлуномид, терифлуномид, метотрексат).Цель работы – изучение возможности модификации фармакологически значимых свойств лефлуномида/терифлуномида и метотрексата за счет инкапсуляции в структуру металлоорганического каркаса на основе γ-циклодекстрина и катионов калия.Методы исследования и аппаратура. Рентгенофазовый анализ (Bruker D8 Advance), 1Н ЯМР исследования (Bruker 500), спектрофотомерия (Shimazu UV-1800), термогравиметрические исследования (микротермовесы TG 209 F1 (Netzsch)), низкотемпературная адсорбция азота (NOVA Series 1200e), сканирующая электронная микроскопия (Tescan VEGA 3 (ЦКП ИГХТУ)), изотермическая растворимость (Eppendorf ThermoMixer™ C), растворимость (Dissolution tester DT-8000), диффузионная ячейка Франца (мембрана PermeaPad™), биологические испытания на крысах (УФИЦ РАН).13С ЯМР (Спектрометр ЭПР Bruker Elexsys E580 (Ресурсный центр СПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования»).Научная новизна. Пористый металлоорганический каркас на основе γ-циклодекстрина и катионов калия впервые был предложен в качестве транспортной системы для метотрексата и лефлуномида/терифлуномида. Показано, что рассматриваемые ЛС могут быть иммобилизованы в γCD-MOF в количестве 5-14 мас.% методами сорбции из спиртового раствора и соосаждения из водного раствора. Установлено, что при загрузке в γCD-MOF лефлуномид трансформируется в свой фармакологически активный метаболит ‒ терифлуномид. Впервые проведен сравнительный анализ фармакологически значимых физико-химических свойств рассматриваемых ЛС, находящихся в чистом виде и в составе γCD-MOF. Показано влияние γCD-MOF на растворимость, скорость высвобождения и проницаемость ЛС через фосфолипидный барьер PermeaPadTM. Показано влияние комплексообразования с циклодекстрином на изменение фармакологически значимых свойств ЛС. Впервые проведено термодинамическое и структурное изучение комплексообразования лефлуномида, терифлуномида и метотрексата с циклодекстринами в водном растворе, в ходе которого выявлено влияние строения и ионизационного состояния реагентов на устойчивость образующихся комплексов включения. Впервые исследовано поведение ЛС, находящихся в чистом виде и в составе композитов γCD-MOF/ЛС, в биорелевантных средах FaSSGF (Fasted State Simulated Gastric Fluid, рН 1.6) и FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid, рН 6.8), имитирующих по своему составу и физико-химическим свойствам биологические жидкости ЖКТ. В сравнении со стандартными фармакопейными буферами, в FaSSGF и FaSSIF наблюдается незначительное понижение растворимости и коэффициентов проницаемости ЛС, что может быть связано с изменением коэффициентов диффузии ЛС из-за повышения вязкости биорелевантных сред и возможного включения молекул лекарств в мицеллы, образуемые желчными кислотами и лецитином.  Теоретическая и практическая значимость. Металлоорганические каркасные структуры на основе γ-циклодекстрина могут быть предложены в качестве альтернативных носителей для инкапсуляции, хранения и транспортировки противоревматических лекарственных соединений. Обнаружено, что при загрузке в γCD-MOF лефлуномид трансформируется в терифлуномид, оказывающий непосредственное терапевтическое действие. Таким образом, с помощью металлоорганического каркаса лефлуномид доставляется в организм человека в уже активированной форме, готовой вступать в биохимические реакции. Изучены процессы адсорбции метотрексата на γCD-MOF. Установлено, что по сравнению с терифлуномидом, включение метотрексата как более объемного и полярного соединения в поры γCD-MOF является менее предпочтительным. Сорбция метотрексата на γCD-MOF протекает в смешанно-диффузионном режиме и хорошо описывается уравнениями Фрейндлиха и псевдовторого порядка. Доказано, что структура металлоорганического каркаса сохраняется при включении лекарств, и взаимодействия ЛС с γCD-MOF в твердом состоянии являются преимущественно вандерваальсовыми. Предложен механизм функционирования γCD-MOF в качестве систем доставки рассматриваемых противоревматических соединений. Установлено, что изменение фармакологически значимых свойств ЛС происходит за счет комплексообразования с γ-циклодекстрином, которое протекает в растворе при разрушении γCD-MOF. Выявлены закономерности комплексообразования циклодекстринов с лефлуномидом, терифлуномидом и метотрексатом в водном растворе. Иммобилизация метотрексата и терифлуномида в γCD-MOF приводит к более эффективному высвобождению лекарственных соединений, что приводит к улучшению фармакокинетических параметров и повышению биодоступности.
chairman_dissertation_council.surname: Киселев М. Г.
chairman_dissertation_council.position: директор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
organization_supervisor.surname: Киселев М. Г.
organization_supervisor.position: Директор
organization_supervisor.degree: Доктор химических наук
rubrics.code: 31.15.25
rubrics.name: Химическая термодинамика. Термохимия. Равновесия. Физико-химический анализ, фазовые переходы
rubrics.code: 31.15.15
rubrics.name: Исследования строения и свойств молекул и химической связи
rubrics.code: 31.15.31
rubrics.name: Растворы
oecds.code: 01.04.EI
oecds.name: CHEMISTRY, PHYSICAL
speciality_codes.name: Физическая химия
speciality_codes.code: 02.00.04
supervisors.fio: Терехова Ирина Владимировна
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Физическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Федоров Ю.В.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Физическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Пырэу Д.Ф.
opponents.scientific_degree: Кандидат химических наук
opponents.speciality_code: Неорганическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ИХР РАН
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова  Российской академии наук
protection_organization.ogrn: 1023700546066
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ИХР РАН
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова  Российской академии наук
author_organization.ogrn: 1023700546066
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения