name: Клинико-эпидемиологические и иммунопатофизиологические особенности острых форм ишемической болезни сердца у лиц молодого и среднего возраста
keyword_list: ремоделирование миокарда оксидативный стресс цитокины митохондриальная дисфункция WNT-сигнальный путь иммунопатогенез иммунопатогенез ишемическая болезнь сердца острый коронарный синдром
abstract: Согласно обнародованным статистическим отчетам, как в Российской Федерации, так и в мире в целом, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности населения. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последние годы в диагностике и лечении ССЗ, острые формы ИБС, особенно у лиц трудоспособного возраста, остаются одной из основных проблем современного здравоохранения.
   Исследования последних лет доказывают сложность патофизиологических процессов, участвующих в развитии острых форм ИБС и патологического ремоделирования миокарда, важное значение среди которых отводится иммунной дисфункции, активации сигнальных путей, оксидативному стрессу и митохондриальным нарушениям. Вместе с тем молекулярные механизмы, ассоциированные с воспалением и отражающие различные стороны патологического процесса, остаются предметом дискуссии и нуждаются в уточнении. Углубление понимания патогенеза ОКС и открытие новых биомаркеров, демонстрируют потенциал мультимаркерных стратегий для расширения существующих инструментов принятия клинических решений и стратификации риска неблагоприятных исходов острых форм ишемической болезни сердца, в том числе, у лиц трудоспособного возраста.
  Учитывая изложенное, целью работы явилась комплексная оценка лабораторных и инструментальных показателей ремоделирования миокарда, их прогностической значимости у больных острыми формами ИБС молодого и среднего возраста. 
  Проведенный клинико-эпидемиологический анализ распространенности ССЗ у жителей Орловской области показал, что средние показатели заболеваемости и смертности от болезней системы кровообращения в Орловской области за период 2016-2021гг. остаются стабильно высокими и превышают в 1,5 раза аналогичные показатели в целом по РФ. Первое место в структуре смертности от болезней системы кровообращения занимает ИБС, которая не имеет тенденции к снижению, характеризуется омоложением контингента больных и прогрессивным ростом смертности среди лиц трудоспособного возраста в 2,2 раза с 2018 по 2021 гг., в том числе, от ИМ в 1,7 раза.
  Полученные данные сформировали предпосылки для проведения исследования по оценке КЖ и уточнению особенностей и распространенности ФР ССЗ среди лиц молодого и среднего возраста, проживающих на территории Орловской области. Согласно полученным результатам, ИБС развивалась на фоне традиционных ФР ССЗ: так, артериальная гипертония регистрировалась у 88,6% больных, малоподвижный образ жизни – у 68%, нерациональное питание – у 53%, употребление алкоголя в 52% случаев, гиперхолестеринемия была выявлена у 42,9% лиц, ожирение –у 33,2%, курение – у 28% (из них 75% выкуривали более 20 сигарет в день), сахарный диабет 2 типа был диагностирован у 12,8% пациентов. Гендерные различия в распространенности ФР характеризовались более высокой частотой ожирения среди женщин (в 1,3 раза), курения и употребления алкоголя среди мужчин (в 2,35 и 1,8 раза, соответственно). Встречаемость гиперлипидемии отмечалась в 1,8 раза чаще среди лиц молодого возраста, чем среди пациентов среднего возраста. При этом, женщины проявляли большую приверженность к лечению, чем мужчины. 
  При сравнении интегрального показателя качества жизни и ФР ССЗ в баллах у пациентов с ИБС и здоровых лиц было установлено, что суммарный балл был в 1,3 раза ниже у больных, чем у здоровых лиц, и составил 51,9±5,2 и 65,7±6,8 балла, соответственно (р<0,05).
  Детальный анализ КЖ пациентов с ИБС выявил значительное снижение показателей физического функционирования по сравнению с ЗД (p<0,05) и обратную корреляционную зависимость суммарного балла субшкалы «Физическое функционирование» и степенью ожирения (r=-0,78, p<0,05). Оценка суммарного балла по шкале «Психологический компонент здоровья» показала наличие статистически значимые различия показателей ЗД и пациентов с ИБС (p<0,05). Кроме того, выявлена тенденция к возраст-ассоциированному повышению качества жизни по шкале «Психологический компонент здоровья» и его снижению по показателям «Физический компонент здоровья», наряду с достоверным снижением указанных параметров относительно уровня здоровых респондентов. 
  На основании проведенного анализа был составлен потрет пациента с ИБС, характерный для Орловского региона. Наиболее типичным пациентом является мужчина, среднего возраста, с артериальной гипертонией, повышенным уровнем холестерина или глюкозы, имеющий избыточную массу тела и низкий уровень физической активности, с нарушением пищевого поведения, употребляющий алкогольные напитки чаще 1 раза в месяц и демонстрирующий низкую приверженность к лечению. Как правило, такой пациент отмечает у себя низкие показатели общего здоровья и физического функционирования, имеет проблемы в социальной и психоэмоциональной сфере, а также снижение жизненных сил, часто возникающее чувство измотанности и подавленности. 
  Для установления особенностей клинического течения острых форм ИБС у лиц молодого и среднего возраста, пациенты, вошедшие в проспективное исследование, были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и полу. I группу составили больные с ИМ (n=165, средний возраст 50,8±7,4 года), II группу - с НС (n=188, средний возраст 53,2±5,7 года). Доля мужчин среди больных острыми формами ИБС была 79,4%, с ИМ - 87,3%, с НС - 71,4%. ИМ в анамнезе отмечался у 34,5% больных обеих групп.
  Результатами проведенного анализа установлено, что у 36,5% пациентов I группы наблюдался ИМпST, у 42,9% - трансмуральный ИМ. При этом, у 34,6% пациентов в возрасте от 29 до 59 лет регистрировался ИМ преимущественно переднебоковой локализации. Среди пациентов молодого возраста превалировал трансмуральный ИМ (53,9%), вариант ИМпST встречался у 46,2% лиц в возрасте до 45 лет. У больных среднего возраста трансмуральный ИМ и ИМпST регистрировались в 37,5% и 33,3% случаев, соответственно. При гендерном сравнении пациентов с ИМ установлено, что доля лиц женского пола в возрасте от 18 до 44 лет составила 7,7%, среднего возраста – 14,5%.
  Следует отметить, что проведенный анализ показателей ремоделирования миокарда по данным ЭХО-КГ, позволил выявить признаки патологического ремоделирования у пациентов обеих групп и отсутствие достоверных межгрупповых отличий в значениях КДО, КСО, КДР, КСР, УО, Е/А. Больные I и II групп статистически отличались лишь по показателям ФВ (p=0,023) и ССС (p=0,004). Наиболее значимые изменения в значениях показателей ремоделирования регистрировались у мужчин в возрасте 50-59 лет (р=0,0045), по сравнению с пациентами в возрасте до 50 лет.
  Учитывая важную роль WNT- сигнального пути в кардиоэмбриогенезе, а также модуляции воспалительного ответа и репаративной регенерации тканей, представляло интерес изучить особенности продукции основных белков WNT-сигналинга (β-катенина, склеростина GSK3α, GSK3β, WIF-1 и DVL-1) при острых формах ИБС у лиц молодого и среднего возраста.
  Результаты исследований показали широкую вариабельность значений β-катенина в сыворотке крови пациентов с ИБС. При этом его уровень у пациентов с ИМ и нестабильной стенокардией составил 418 [293; 579] пг/мл и 462 [384; 588] пг/мл, соответственно, что, в несколько раз превышало аналогичные показатели, полученные у здоровых лиц 63,5 [57,25; 86] пг/мл, р<0,001. Стоит отметить, выявленные данные о достоверном повышении сывороточного β-катенина у больных ИБС с сопутствующей гиперлипидемией (p=0,007), что также было подтверждено результатами корреляционного анализа: установленной умеренной прямой корреляционной зависимостью уровня β-катенина и общего холестерина, ЛПНП, также заметной прямой связью - с ЛПВП, что согласуется с данными литературы, указывающими на связь между нарушением метаболизма холестерина и передачи сигналов WNT/β-catenin. 
  Учитывая важную роль β-катенина в процессах ремоделирования миокарда, была оценена его взаимосвязь с показателями внутрисердечной гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда. Наиболее значимые обратные корреляционные зависимости были установлены между уровнем β-катенина и конечными диастолическим и систолическим размерами сердца (p=0,015, p=0,018, соответственно).
  Поиск возможных ранних маркеров развития сердечно-сосудистых осложнений обусловил интерес к изучению склеростина, с одной стороны, как основного ингибитора WNT-сигнального пути, с другой, как потенциально возможного участника внекостной кальцификации. Учитывая это, нами проведено определение уровня склеростина в сыворотке крови пациентов с ИБС молодого и среднего возраста и у здоровых лиц.                      
  Согласно результатам исследования, уровень склеростина у пациентов с ИБС не имел достоверных отличий с аналогичными показателями здоровых лиц (р>0,05), однако, анализ полученных данных показал, что максимально высокие концентрации склеростина были выявлены у пациентов с имеющимся кальцинозом створок аортального клапана и стенок аорты по данным ЭХО-КГ (р=0,002; р=0,004, соответственно). Следует также отметить выявленную прямую статистически значимую взаимосвязь между уровнем склеростина и сердечно-сосудистым сопряжением (r=0.7 p≤0,01). 
  Анализ данных проведенного исследования уровня WIF-1 в сыворотке крови показал, что у больных концентрация WIF-1, в среднем, была в 15,5 раз выше, чем у ЗД (р<0,001), а ИМ характеризовался более высоким содержанием WIF-1 в сыворотке крови. При этом у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом в анамнезе, ишемический процесс протекал на фоне как крайне высоких (более 3000пг/мл), так и максимально низких (менее 1400 пг/мл) показателей WIF–1 сыворотки крови, что сочеталось с неблагоприятным течением ОКС. 
  Заслуживают внимания полученные результаты о статистически значимой высокой корреляции между концентрацией WIF-1, уровнем лейкоцитов и СОЭ (r=-0,81, r=-0,70, р<0,001, соответственно), а также содержанием β-катенина (r=0,743; p<0,001). 
  Изучение DVL-1, участвующего как в канонической, так и неканонической передаче WNT-сигналов, показало, что у пациентов с острыми формами ИБС уровень DVL-1 значительно превышал (в 8 раз) показатель ЗД (p = 0,009), однако, статистически значимых межгрупповых отличий выявлено не было. У больных с трансмуральным ИМ были зарегистрированы максимальные значения DVL-1 на уровне 3400-3440пг/мл. Проведенный анализ сывороточного уровня DVL-1 с клинико-лабораторными данными у пациентов с ИБС, позволил установить статистические значимые прямые корреляционные зависимости между DVL-1, общим холестерином (р=0,008) и ЛПНП (р=0,006), а также наличие прямой зависимости с уровнем β-катенина (р<0,001) и WIF-1  (р<0,001), свидетельствующей о важной роли DVL-1 как интегратора канонической и неканонической передачи Wnt сигналов. 
  Учитывая важную роль GSK-3α в патофизиологии заболеваний сердца, в настоящем исследовании были проанализированы полученные данные о содержании GSK-3α в сыворотке крови пациентов с острыми формами ИБС, уровень которого был в 2 раза ниже, чем у здоровых лиц (p=0,021), статистически значимых отличий у пациентов I и II групп установлено не было.  Стоит отметить, что при нормальном уровне ЛПНП и холестерина регистрировались более низкие концентрации GSK-3α, а больные с атеросклерозом имели более высокие значения GSK-3α, максимально высокий уровень GSK-3α был отмечен у пациентов с ИБС и 3 степенью ожирения. Исследование в сыворотке крови содержания GSK-3β, обладающего противофибротическим действием, не выявило статистически значимых отличий у пациентов исследуемых групп и ЗД.
  Таким образом, полученные данные об изменении продукции агонистов и антагонистов WNT- сигнального пути (β-катенина, склеростина GSK3α, GSK3β, WIF-1 и DVL-1) позволяют расширить представление о молекулярных механизмах миокардиального ремоделирования при ИБС. 
  Учитывая важную роль цитокинов в процессах репаративной регенерации тканей и развитии патологического ремоделирования миокарда , был проведен анализ цитокинового статуса (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, ИЛ-10) пациентов с острыми формами ИБС. Установлено, что у больных молодого и среднего возраста с острыми формами ИБС по сравнению со ЗД наблюдается статистически значимое (p<0,05) повышение сывороточных концентраций цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10), более выраженное при ИМ. При трансмуральном ИМ концентрации ИЛ-1β сыворотки крови была на 25,5% выше, что сочеталось с лейкоцитозом периферической крови (от 15 до 20,9×109/л), и соответствовало высокой степени выраженности воспалительного процесса. Представляют интерес полученные при проведении ROC-анализа данные о прогнозировании трансмурального ИМ при значении ИЛ-6 выше 27 пг/мл (чувствительность модели - 73,9%, специфичность - 83,3%), а также о выявленной корреляционной зависимости между уровнем GSK-3α и ИЛ-10, ФНО-α и склеростина у пациентов с НС и ИМ. 
  С учетом важной роли окислительного стресса в ремоделировании миокарда, была проведена комплексная оценка содержания ряда показателей (метаболитов NO, МП, супероксиддисмутазы), отражающих степень его выраженности, в сыворотке крови больных с острыми формами ИБС. Установлено, что уровень NO у больных с ИМ в первые 24 часа был значительно ниже, чем у пациентов с НС, но выше, чем у здоровых лиц. При повторном исследовании крови на 9-10 сутки отмечалась обратная тенденция, с повышением уровня при ИМ и снижением при НС. Однако, в обоих случаях, не был достигнут целевой уровень значений NO, соответствующий показателям здоровых лиц . 
  Использование ROC-анализа позволило установить пороговое значение показателя NO (7,8 мкмоль/л), при котором прогнозировался ИМ. При изучении корреляционных соотношений между показателями NO и цитокинового статуса, были установлены прочные взаимосвязи в отношении ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-1 и ФНО-α.  Кроме того, заслуживают внимания полученные результаты статистически значимой корреляции между уровнем NO и показателями структурно-функционального состояния миокарда (КСО, ФВ и ССС), свидетельствующих о роли NO в процессах ремоделирования миокарда. 
  Изучение уровня МП, как медиатора окислительного стресса и воспаления, показало, что у больных с ИМ определялся более высокий уровень МП, по сравнению с показателями пациентов с НС и ЗД. Проведенный ROC-анализ позволил определить cut-off точку, с наивысшим значением индекса Юдена (383 усл. ед.), при которой прогнозировался ИМ.
  Кроме того, изучение SOD, как основного фермента антиоксидантной защиты, установило его статистически значимое повышении у больных острыми формами ИБС, по сравнению со ЗД, при отсутствии достоверных межгрупповых отличий.
  Учитывая связь оксидативного стресса и митохондриального гомеостаза, были изучены биомаркеры митохондриальной дисфункции  (ПММ и митофагия) МНК больных ишемической болезнью сердца и ЗД.
  Результатами проведенных исследований установлено, что величина базового ПММ МНК у больных с ИМ и НС была значительно выше, чем у ЗД. При этом митохондрии МНК пациентов с ИМ были более сильно поляризованы, чем МНК пациентов с НС и ЗД, что определялось по интенсивности красной флуоресценции зонда TMRM, отражающей увеличение продукции активных форм кислорода, приводящих, с одной стороны, к развитию эндотелиальной дисфункции, с другой – усугубляющих нарушения митохондриального гомеостаза.
  Кроме того, установлено, что степень митофагии у пациентов с острыми формами ИБС была значительно ниже, чем у ЗД, и составила 37 [26; 47]% и 58 [46,7; 66,3]% (р<0,005), соответственно, что свидетельствует о недостаточном аутофагическом ответе, нацеленном на поврежденные и, следовательно, потенциально дисфункциональные митохондрии. На наш взгляд, заслуживают внимание данные о наличии отрицательной взаимосвязи митофагии с GSK-3 (α и β), что подтверждает усиление аутофагии на фоне ингибирования GSK-3.
  Таким образом, полученные результаты об изменении продукции агонистов и антагонистов WNT-сигнального пути, оксидантного и цитокинового статуса, а также биомаркеров митохондриальной дисфункции при острых формах ИБС у лиц молодого и среднего возраста, расширяют представление о иммунопатофизиологических механизмах, вовлеченных в процесс миокардиального ремоделирования.
  Учитывая полученные данные, и для реализации задачи по построению модели прогнозирования исхода ОКС в виде ИМ или НС, был проведен эксплораторный многофакторный анализ исходной выборочной совокупности из 181 показателя и сформирован набор признаков (количество лейкоцитов, уровень WIF-1 и оксида азота), продемонстрировавших наивысшую прогностическую и диагностическую точность расчета (96%) в модели случайного леса, на основании  которой, была разработана программа для ЭВМ «Калькулятор расчета вероятностного исхода острого коронарного синдрома», предназначенная для устройств с возможностью выхода в интернет и установленным браузером. 
  Обобщая полученные данные, можно констатировать что иммунопатофизиологические маркеры обладают высокой прогностической ценностью при прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и большим потенциалом для использования в практическом здравоохранении с целью верификации диагноза.
  ВЫВОДЫ
  1. Средние показатели заболеваемости и смертности от ИБС в Орловской области за период 2016-2021гг. остаются стабильно высокими, не имеют тенденции к снижению и характеризуются омоложением контингента больных. Среди пациентов молодого и среднего возраста ИБС развивается на фоне традиционных факторов риска ССЗ: артериальной гипертонии (88,6%), малоподвижного образа жизни (68%), нерационального питания (53,0%), употребления алкоголя (52%), гиперхолестеринемии (42,9%), ожирения (33,2%), курения (28,0%) и сопровождается снижением интегрального показателя качества жизни (в 1,3 раза по сравнению со здоровыми лицами). Гендерные различия в распространенности факторов риска характеризуются более высокой частотой ожирения среди женщин (в 1,3 раза), курения и употребления алкоголя среди мужчин (в 2,35 и 1,8 раза, соответственно). Доля мужчин среди больных острыми формами ИБС составила 79,4%.
   Инфаркт миокарда преимущественно переднебоковой локализации регистрировался у 34,6% пациентов в возрасте от 29 до 59 лет. ИМпST у больных до 45 лет был установлен в 46,2% случаев, 45-59 лет – в 33,3% случаев.  Трансмуральный инфаркт миокарда имел место у 53,9% лиц молодого возраста и у 37,5% среднего возраста.
  2. У больных с ОКС молодого и среднего возраста в сравнении со здоровыми лицами выявлены изменения белков-агонистов и -антагонистов WNT-сигнального пути сыворотки крови – повышение β-катенина в 7 раз, WIF-1 в 15,5 раз, DVL-1 в 8 раз, снижение GSK-α в 2 раза.
  3. У пациентов молодого и среднего возраста с острыми формами ИБС установлены обратные корреляционные зависимости уровня β-катенина с конечными диастолическим и систолическим размерами левого желудочка (r = -0,899; p=0,015 и r=-0,872; p=0,018; соответственно); прямая корреляционная связь между уровнем склеростина и сердечно-сосудистым сопряжением (r=0,7, p<0,01), что свидетельствует о вовлеченности данных морфогенных белков в процесс патологического ремоделирования миокарда.
  Определены статистически достоверные корреляционные зависимости между сывороточными белками сигнального WNT-каскада (DVL-1, β-катенином, GSK-3α) и показателями липидного обмена (уровнем холестерина, ЛПВП, ЛПНП). Наиболее выраженные нарушения липидного спектра регистрировались при значении β-катенина выше 400 пг/мл. 
  4. При острых формах ИБС у пациентов молодого и среднего возраста, по сравнению со здоровыми лицами, выявлено достоверное повышение сывороточных концентраций цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10) и показателей оксидативного статуса (содержания оксида азота, миелопероксидазы и супероксиддисмутазы в сыворотке крови), а также изменения уровня биомаркеров митохондриальной дисфункции (повышение величины базового потенциала митохондриальной мембраны и снижение степени митофагии мононуклеаров периферической крови). 
  Установлены статистически значимые прочные корреляционные связи ИЛ-10 и GSK-3α, ФНО-α и склеростина, ИЛ-6 и миелопероксидазы; GSK-3 (α и β) со степенью митофагии; NO с уровнем цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10), конечным систолическим объемом, фракцией выброса и показателем сердечно-сосудистого сопряжения, что может подтверждать диагностическую значимость данных показателей в реализации воспаления при остром ишемическом процессе и ремоделирования миокарда. 
  Биомаркерами неблагоприятного течения острых форм ИБС служат сывороточные концентрации метаболитов оксида азота ≤7,8 мкмоль/л, миелопероксидазы ≥383 усл.ед.; развития трансмурального инфаркта миокарда – уровень ИЛ-6 >27 пг/мл.
  5. Методом многофакторного анализа разработана прогностическая модель (программа для ЭВМ «Калькулятор расчета вероятностного исхода острого коронарного синдрома»), включающая три предиктора (количество лейкоцитов периферической крови, сывороточный уровень метаболитов оксида азота и WIF–1), позволяющая с 96% точностью определять наступление неблагоприятного исхода ОКС (развитие инфаркта миокарда).
chairman_dissertation_council.name: Виктор
chairman_dissertation_council.surname: Лазаренко
chairman_dissertation_council.patronymic: Анатольевич
chairman_dissertation_council.position: Ректор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: G-8460-2013
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 364370
chairman_dissertation_council.rinc_id: 9751-0688
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-2069-7701
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Виктор
organization_supervisor.surname: Лазаренко
organization_supervisor.patronymic: Анатольевич
organization_supervisor.position: Ректор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 76.03.55
rubrics.name: Медицинская иммунология
rubrics.code: 76.29.30
rubrics.name: Кардиология и ангиология
oecds.code: 03.02.DQ
oecds.name: CARDIAC & CARDIOVASCULAR SYSTEMS
oecds.code: 03.01.NI
oecds.name: IMMUNOLOGY
speciality_codes.name: Аллергология и иммунология
speciality_codes.code: 3.2.7.
speciality_codes.name: Кардиология
speciality_codes.code: 3.1.20.
supervisors.fio: Вишневский В. И.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Кардиология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
supervisors.fio: Снимщикова И. А.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Аллергология и иммунология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Хохлов Р. А.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Кардиология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Козлов И. Г.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Аллергология и иммунология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования  "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения  Российской Федерации
protection_organization.ogrn: 1034637005347
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ОГУ ИМЕНИ И.С. ТУРГЕНЕВА, ФГБОУ ВО "ОРЛОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.С. ТУРГЕНЕВА", ОРЛОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.С. ТУРГЕНЕВА, ФГБОУ ВО "ОГУ ИМ. И.С. ТУРГЕНЕВА", ОГУ ИМ. И.С. ТУРГЕНЕВА
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "ОРЛОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.С. ТУРГЕНЕВА"
author_organization.ogrn: 1025700786462
author_organization.supervisor_name: АЛЕКСАНДР
author_organization.supervisor_surname: ФЕДОТОВ
author_organization.supervisor_patronymic: АНАТОЛЬЕВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения