name: Разработка новых подходов к азетидиноновым и пирролидиновым блокам, синтез карбапенемов
keyword_list: Направленный синтез бета-лактамные антибиотики карбапенемы азетидин-2-оны антибактериальная активность хемодивергентный синтез циклизация алкилирование
abstract: Объекты исследования: пирролидины, β-лактамы, α-метилен-β-лактамы, азетидин-2-оны, производные 4-бромпент-2-ина, производные α-бромпропионовой кислоты, карбапенемы.
  Цель диссертационной работы: Разработка новых подходов к синтезу новых карбапенемов и азетидиноновых и пирролидиновых предшественников.
  Методы исследования. Современные методы органической химии, экстракция, колоночная хроматография, перекристаллизация. Физико-химические методы анализа, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ, поляриметрия.
  Достигнутые результаты.
  Синтез метил 1-ацетил-4- метил-3-оксопролината – стартового блока для карбапенема; разработка подхода к получению три- и тетразамещенных пирролидинов  целевых исходных соединений для β-лактамов и для модифицирования в С3 тиоэфирной части карбапенема; разработка оригинальных синтезов α-метилен-β-лактамов и азетидин-2-онов и (3S,4S)-4-ацетил-3-((1R)-1-гидроксиэтил-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она, а также новых С3 модифицированных карбапенемов. Установлена антибактериальная активность полученных карбапенемов по отношению к микроорганизмам Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus oralis и Candida albicans. Найдены соединения, превосходящие по активности известные препараты Меропенем и Цилапенем. 
  Научная новизна. 
  Синтезирован новый функционализированный метил 1-ацетил-4-метил-3-оксопирролидин-2-карбоксилат; реализованы новые подходы к синтезу (3S,4S)-4-ацетил-3[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она и (3S,4R)-3-((1R)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-4-{4-[(4-метоксибензил)окси]-1-метилбут-2-ин-1-ил}азетидин-2-она. Показано, что 2,3-дибром-2-метилпропанамиды в зависимости от используемого основания и соотношения реагентов селективно превращаются в продукты внутримолекулярной циклизации и дегидробромирования. Установлено, что органические основания (NEt3, DIPEA) катализируют изомеризацию менее стабильного 4-нитробензил (4R,5S,6S)-3-{[(3R)-4,4-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил]тио}-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилата в его термодинамически более стабильный 3S-диастереомер. Синтезированы новые карбапенемы, содержащие при С3 фурилмеркаптан, тиопроизводные пантолактона, метиловый эфир и амиды меркаптоуксусной кислоты с N-метилпиперазином, L-метионином и транс-4-гидрокси-L-пролином.
  Внедрение.
  Синтезированные пирролидины и азетидин-2-оны использованы для получения карбапенемов. Новые синтезированные С3-модифицированные карбапенемы превосходят по своей активности в отношении к Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus oralis, Candida albicans) препараты Меропенем и Цилапенем.
  Эффективность. Новые карбапенемы in vitro демонстрируют более высокую активность по сравнению с Меропенемом и Цилапенемом. 
  Область применения.
  Карбапенемы, содержащие при С3 производные фурилмеркаптана и N-метилпиперазина наиболее перспективны (с учетом возможности их синтеза и биологической активности) для создания на их основе лекарственных препаратов.
chairman_dissertation_council.name: Сергей
chairman_dissertation_council.surname: Хурсан
chairman_dissertation_council.patronymic: Леонидович
chairman_dissertation_council.position: заместитель директора по науке УфИХ УФИЦ РАН
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: F-6262-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7006309657
chairman_dissertation_council.rinc_id: 51209
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Василий
organization_supervisor.surname: Мартыненко
organization_supervisor.patronymic: Борисович
organization_supervisor.position: Ио руководителя
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.23.25
rubrics.name: Антибиотики
rubrics.code: 31.21.27
rubrics.name: Гетероциклические соединения
rubrics.code: 31.21.19
rubrics.name: Общие синтетические методы
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Органическая химия
speciality_codes.code: 1.4.3.
supervisors.fio: Валиуллина З.Р.
supervisors.scientific_degree: Кандидат химических наук
supervisors.speciality_code: Органическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Шкляев Ю.В.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Раскильдина Г.З.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: УФИЦ РАН
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
protection_organization.ogrn: 1030204207582
protection_organization.supervisor_name: ВАСИЛИЙ
protection_organization.supervisor_surname: МАРТЫНЕНКО
protection_organization.supervisor_patronymic: БОРИСОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: УФИЦ РАН
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
author_organization.ogrn: 1030204207582
author_organization.supervisor_name: ВАСИЛИЙ
author_organization.supervisor_surname: МАРТЫНЕНКО
author_organization.supervisor_patronymic: БОРИСОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения