name: Молекулярная диагностика наследственных заболеваний, ассоциированных с повышенным риском возникновения опухолей
keyword_list: мутации опухоли наследственные заболевания молекулярная диагностика синдром Линча туберозный склероз атаксия-телеангиэктазия первичные иммунодефициты наследственный рак молочной железы
abstract: Диагностика наследственных заболеваний затрудняется рядом факторов, в частности, многочисленностью нозологических форм, а также крайней редкостью многих из них. В то же время, в совокупности наследственные заболевания затрагивают до 6-8% населения, представляя значительную социальную и медицинскую проблему. Для болезней этой группы характерно многообразие клинических проявлений, в связи с чем на первый план выходят методы молекулярной генетики. В то же время, выраженная генетическая гетерогенность некоторых заболеваний требует применения дорогостоящих и не всегда доступных методов, включая высокопроизводительное секвенирование нового поколения (NGS). Новообразования являются частью клинической картины многих наследственных заболеваний, включая наследственные раковые синдромы, факоматозы, первичные иммунодефицитные состояния. Своевременное выявление заболеваний, ассоциированных с наследственной предрасположенностью к опухолям, является основой для разработки программ профилактического наблюдения и медико-генетического консультирования семей. В отличие от многофакторных заболеваний, распространенность наследственных болезней имеет выраженные региональные особенности: спектр мутаций может очень сильно различаться в зависимости от географического региона и/ или этнического происхождения больных, что неизбежно влияет на алгоритм диагностики. Настоящая работа посвящена систематизации сведений об особенностях генетического  груза населения России в отношении ряда заболеваний, ассоциированных с риском развития опухолей (синдром Линча, полипоз Пейтца-Егерса, наследственный рак молочной железы, туберозный склероз, первичные иммунодефициты) и оптимизации ДНК-диагностики этих состояний. Результаты. Проведен анализ спектра молекулярно-генетических повреждений у пациентов с подозрением на синдром Линча. Анализ опухолевой ткани 2889 пациентов с колоректальным раком и/или раком эндометрия позволил выявить феномен микросателлитной нестабильности в 177 случаях (6%). Мутации в генах репарации неспаренных оснований ДНК обнаружены у 38 из 53 (72%) пациентов, у которых был доступен образец крови. Комбинация секвенирования по Сэнгеру и MLPA обладает сходной эффективностью выявления мутаций генов mismatch – репарации (MMR) по сравнению с комбинацией таргетного NGS и MLPA (14/21 (71%) vs. 26/35 (72%)). Процент выявления наследственных мутаций генов MMR у пациентов с MSI-позитивными опухолями толстой кишки значительно превышает таковой у больных с MSI-позитивными карциномами эндометрия ((20/24 (83%) vs. 3/8 (38%); p = 0,023)). Повторяющиеся варианты генов MMR редко встречаются у российских пациентов с синдромом Линча; в то же время, у 10.5% пациентов с подозрением на синдром Линча обнаружены крупные генные перестройки (делеции отдельных экзонов) MLH1 и MSH2, что свидетельствует об обязательности использования метода MLPA в алгоритме диагностики. Клинико-морфологические критерии синдрома Пейтца-Егерса обладают высокой степенью информативности, позволяя выявить наследственные патогенные варианты STK11 у 80% пациентов. Наличие повторяющихся патогенных вариантов STK11 нехарактерно для российских пациентов. 
  Выявлена высокая частота мутации BLM c.1642C>T (p.Q548*) в группе пациенток с раком молочной железы (РМЖ) по сравнению со здоровыми донорами (10/879 (1,1%) vs. 2/1093 (0,2%), p = 0,007). Относительный риск развития РМЖ составил 6,28 (ДИ 1,52–42,18). Таким образом, установлена роль гена BLM в качестве детерминанты повышенного риска РМЖ. Для карцином молочной железы, возникающих у пациенток с наследственными мутациями BLM, нехарактерен феномен соматической утраты интактного аллеля: потеря гетерозиготности не была обнаружена ни в одном из 10 исследованных случаев. Проведен систематический анализ генетических повреждений у российских пациентов с туберозным склерозом (ТС). Отмечено доминирование спорадических форм, связанных с мутациями de novo; процент подтвержденных семейных случаев существенно ниже по сравнению с данными других авторов (5% против 11–38%). Значительная доля мутаций (11%), выявленных у пациентов с ТС, представлена крупными перестройками TSC2. Больные ТС без выявленных мутаций TSC1/2 имели более лёгкое течение заболевания по сравнению с теми, у кого дефекты этих генов были обнаружены. В частности, характерны более поздний возраст на момент диагноза, отсутствие кортикальных туберов и субэпендимальных узлов, а также низкая частота эпилептических приступов.
  Проведен поиск патогенных вариантов среди детей с рекуррентными инфекциями; мутации в генах первичных иммунодефицитов (ПИД) удалось выявить у 88 из 400 (22%) проанализированных пациентов. Эффективность таргетного секвенирования зависит от использованных критериев отбора больных. Так, в группе детей, соответствующих критериям JMF, частота обнаружения мутаций составила 44/208 (21%), а у пациентов с периодическими лихорадками – 16/63 (25%). В то же время, у пациентов с аутоиммунными цитопениями эта цифра составляла 4/31 (13%), у часто болеющих детей – 3/54 (6%), у пациентов с необычно тяжелым течением инфекций – 1/21 (5%), а при наличии изолированного повышения уровня IgE – 0 (0/6).  Исследована выборка российских пациентов с подозрением на атаксию-телеангиэктазию. Мутации в гене ATM выявлены у 17 из 17 человек, что свидетельствует о надежности существующих клинико-лабораторных критериев этого заболевания. Патогенный вариант ATM c.5932G>T обнаружен у 12 из 16 пациентов славянского происхождения (75%); кроме того, выявлены еще два повторяющихся аллеля - c.450_453delTTCT и c.1564_1565delGA. 
  Установлено, что гомозиготная «славянская» мутация BLM c.1642C>T (p.Q548*) ассоциирована с редким фенотипом синдрома Блума, характеризующимся отсутствием лицевой эритемы. Такая особенность клинических проявлений данного заболевания может служить объяснением низкой эффективности диагностики этого синдрома у жителей Российской Федерации.
chairman_dissertation_council.name: Алексей
chairman_dissertation_council.surname: Беляев
chairman_dissertation_council.patronymic: Михайлович
chairman_dissertation_council.position: Директор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Член-корреспондент РАН
chairman_dissertation_council.wos_research_id: -
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 54995489300
chairman_dissertation_council.rinc_id: 273109
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-5580-4821
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Алексей
organization_supervisor.surname: Беляев
organization_supervisor.patronymic: Михайлович
organization_supervisor.position: Директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 76.03.39
rubrics.name: Медицинская генетика. Медико-генетическое консультирование
rubrics.code: 34.15.23
rubrics.name: Молекулярная генетика
rubrics.code: 34.15.51
rubrics.name: Молекулярная онкология
rubrics.code: 76.29.49
rubrics.name: Онкология
oecds.code: 01.06.KM
oecds.name: GENETICS & HEREDITY
oecds.code: 03.02.DM
oecds.name: ONCOLOGY
speciality_codes.name: Генетика
speciality_codes.code: 1.5.7.
speciality_codes.name: Онкология, лучевая терапия
speciality_codes.code: 3.1.6.
supervisors.fio: Имянитов Евгений Наумович
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Онкология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Кушлинский Николай Евгеньевич
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Онкология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Орлов Сергей Владимирович
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Хирургия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Цуканов Алексей Сергеевич
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Генетика
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.ogrn: 1027812406687
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации
author_organization.ogrn: 1027812406687
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения