name: Исследование противоэпилептической активности и особенностей фармакокинетики нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола
keyword_list: фармакокинетика нейротоксичность острая токсичность противоэпилептические средства вальпроевая кислота 1,3,4-тиадиазол
abstract: Объект исследования: новое амидное производное 1,3,4-тиадиазола и вальпроевой кислоты (N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид) с лабораторным наименованием вальпразоламид.
  Цель работы: экспериментальная оценка противоэпилептической активности и особенностей фармакокинетики вальпразоламида – нового амидного производного вальпроевой кислоты и 1,3,4-тиадиазола.
  Методы исследования: экспериментальные (пробит-анализ, тесты «вращающийся стержень», «перекладина», «открытое поле», «темная/светлая камера», максимального электрошока, антагонизма с пентилентетразолом, изониазидом, тиосемикарбазидом, пилокарпином и камфорой у мышей), биохимические (ВЭЖХ-масс-спектрометрическое определение нейроактивных аминокислот, вальпроевой кислоты (ВК), вальпразоламида и метаболитов), фармакокинетические, статистические.
  Достигнутые результаты: новое амидное производное 1,3,4-тиадиазола и ВК обладает выраженной противоэпилептической активностью и меньшей токсичностью по сравнению с вальпроевой кислотой.
  Новизна: впервые в экспериментах на животных на моделях максимального электрошока, антагонизма с пентилентетразолом, изониазидом, тиосемикарбазидом и камфорой было выявлено наличие противоэпилептической активности у вальпразоламида – нового амидного производного ВК и 1,3,4-тиадиазола. Показано, что высокая эффективность нового вальпроата сочетается с меньшей острой токсичностью и нейротоксичностью по сравнению с ВК. По параметрам острой токсичности при внутрибрюшинном введении новое амидное производное ВК и 1,3,4-тиадиазола можно отнести к группе малотоксичных веществ. Впервые была разработана и валидирована методика ВЭЖХ-масс-спектрометрического определения вальпразоламида в плазме крови и определены основные фармакокинетические параметры исследуемого вальпроата при внутрижелудочном и внутривенном введении у кроликов. Установлено, что N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид в организме не метаболизируется до ВК и не дает общих с ВК продуктов окисления. Отмечено, что основным направлением метаболизма вальпразоламида является конъюгация с глюкуроновой и фосфорной кислотами. Выявлено, что вальпразоламид хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает выраженные изменения содержания нейроактивных аминокислот преимущественно во фронтальной коре большого мозга и гиппокампе у крыс. 
  Внедрение: разработанная и валидированная методика ВЭЖХ-масс-спектрометрического определения ВК и ее метаболитов внедрена для проведения терапевтического лекарственного мониторинга в работу клинико-диагностической лаборатории ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России. Разработанные биоаналитические методики внедрены в научную работу АО «ВНЦ БАВ» (Московская область, Старая Купавна). Сведения о фармакологической активности нового вальпроата используются в учебной и научной работе кафедр фармакологии и клинической фармакологии, управления и экономики фармации с курсами фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической и токсикологической химии, биохимии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО Тверского ГМУ Минздрава России. 
  Эффективность: по результатам работы получен патент РФ на изобретение и 2 свидетельства на базы данных. 
  Область применения: экспериментальная и клиническая фармакология, неврология. Результаты работы подтверждают целесообразность химической модификации вальпроевой кислоты с целью получения на ее основе более эффективных и менее токсичных противоэпилептических средств. Оригинальное 1,3,4-тиадиазолиламидное производное вальпроевой кислоты предложено для дальнейших расширенных доклинических исследований в качестве перспективного противоэпилептического средства.
chairman_dissertation_council.name: Михаил
chairman_dissertation_council.surname: Покровский
chairman_dissertation_council.patronymic: Владимирович
chairman_dissertation_council.position: Заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: A-4427-2017
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 6602105777
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Николай
organization_supervisor.surname: Репников
organization_supervisor.patronymic: Иванович
organization_supervisor.position: Проректор по науке и инновациям
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
rubrics.code: 34.45.21
rubrics.name: Частная фармакология
oecds.code: 03.01.QA
oecds.name: MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Яснецов В.В.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Воронина Т.А.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Блинова Е.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
protection_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
protection_organization.ogrn: 1023101664519
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФГБОУ ВО ТВЕРСКОЙ ГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "ТВЕРСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
author_organization.ogrn: 1026900571059
author_organization.supervisor_name: ЛЕСЯ
author_organization.supervisor_surname: ЧИЧАНОВСКАЯ
author_organization.supervisor_patronymic: ВАСИЛЬЕВНА
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения