name: Синтез производных некоторых азот- и серосодержащих гетероциклических систем и их ингибирующие свойства в отношении h-TNAP и МАО
keyword_list: Ингибиторы  МАО А и МАО В, h-TNAP, h-IAP, h-NPPs, линии раковых клеток HeLa палладий катализируемые реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияуры, Соногаширы и Бухвальда-Хартвига S- и N-содержащие гетероциклические системы 5H-[1,3,4]тиадиазоло[2′,3′:2,3]имидазо[4,5-b]индолы бензотиазоло[3,2-b]хиназолины фенилимидазо[3,2-a]-[1,3]-тиазолы 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидины
abstract: В настоящее время, более 90% новых лекарственных препаратов, являются гетероциклическими соединениями, причём изучение механизмов действия различных препаратов, в свою очередь, позволяет выяснять тонкие механизмы конкретных биохимических процессов, что делает связь между органической химией гетероциклов, биоорганической химией и биохимией взаимонаправленной. В последние 10-15 лет методами высокопроизводительного скрининга (HTS) и комбинаторной химии, различными исследовательскими группами и фармацевтическими фирмами среди серо- и  азотсодержащих гетероциклов, были отобраны структуры – лидеры, на основе которых в медицинскую практику был введён ряд новых лекарственных препаратов. Таким образом, химия cеро- и азотсодержащих гетероциклических соединений (пиримидинов, синтетических аналогов пуринов, бензимидазолов, бензотиазолов, хиназолов и др.) и их конденсированных систем является  одним  из наиболее динамично развивающихся разделов современной органической и биоорганической химии. Среди большого числа серо- и азотосодержащих гетероциклов с различным размером циклов и числом гетероатомов, тиазолы, имидазолы, пиримидины и их конденсированные производные наиболее распространены в природе и представлены в биомолекулах: 1) Пурины (имидазопиримидины)  являются обязательными компонентами всех живых организмов в качестве оснований нуклеиновых кислот, коферментов, медиаторов внутриклеточных сигналов, накопителей и переносчиков высокоэнергетических фосфатов и др.; 2) Индольный фрагмент входит в состав ряда природных соединений, среди которых следует упомянуть триптофан, гетероауксин, различные триптамины, многочисленные индольные алкалоиды и индолсодержащие антибиотики. Хорошо известны лекарственные препараты на основе индола (индометацин, пиндолол, арбидол); 3) Ядро тиазола входит в состав многих природных соединений. Расщепление витамина В1 дает производное тиазола, пенициллин является производным тиазолидина, фермент карбоксилаза также содержит тиазольный цикл. Ряд производных тиазола образует группу лекарственных препаратов – сульфатиазолов; 4) Известно значительное количество как природных, так и синтетических производных хиназолина, обладающих высокой биологической активностью. Среди природных соединений, содержащих хиназолиновое гетероциклическое ядро, наиболее известным, является пеганин (вазицин) - алкалоид, содержащийся в семенах гармалы (могильника). Его гидрохлорид применяется в качестве антихолинэстеразного средства при миопатии и миастении. Ценным хиназолиновым алкалоидом является, также фебрифугин, противомалярийное действие которого в 100 раз сильнее, чем у хинина. Применяемые в клинической практике синтетические производные хиназолина обладают высокой психотропной (метаквалон), диуретической (хинетазон), сердечно-сосудистой (празозин) и противовирусной (хиназолиновые аналоги эфавиренца) активностью. Особое значение приобретают их синтетические и конденсированные производные, представляющие структурные аналоги природных соединений с широким спектром биологической активности и рассматривающиеся, как привилегированные структуры в синтезе физиологически активных соединений. Более того, аннелирование различных гетероциклов с другими гетероциклами, приводит к поликонденсированным соединениям с планарным строением и уникальным электронным контуром, которые объединяют в одной молекуле структурные мотивы различных фармакофоров, что позволяет ожидать от полициклических соединений новых интересных физико-химических и биологических свойств, не свойственных исходным гетероциклическим системам. 
  В настоящей работе обобщены систематические исследования по синтезу и предварительному биологическому изучению производных серо- и азотсодержащих  гетероциклов на основе тиадиазола, тиазола, имидазола, пиримидина, индола, а также их би-, три- и тетрациклических производных серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений и их функционализации на тему: «Синтез производных некоторых азот- и серосодержащих гетероциклических систем и их ингибирующие свойства в отношении h-TNAP и МАО»
  	В работе изучена функционализация легко доступных 2-бром тиадиазолпиримидина, 8-хлор-2-метилбензотиазоло[3,2-a]пиримидин-4-она, 8-хлоро-3-фторозамещенных- 2- метилбензо[4,5]тиазоло[3,2-а]пиримидин-4-она  и 2-бром-12H-бензо[4,5]тиазоло[2,3-b]хиназолин-12-она, с применением палладий каталитической реакции кросс-сочетания Сузуки, Бухвальд-Хартвига и Соногаширы а также, впервые были синтезированы 5-арил-5H-[1,3,4]-тиадиазоло[2’,3’:2,3]имидазо[4,5-b]индолы с применением палладий каталитической двойной реакции Бухвальд-Хартвига, как заключительный шаг циклизации.  Как результат были полученны 173 ранее неизвестных производных вышеназванных гетероциклов, полученные соединения были вовлечены на ингибирующий потенциал против нуклеотид-пирофосфатазе/фосфодиэстеразе (NPPs), щелочной фосфатазы (h-TNAP, h-IAP), анти-пролиферативный потенциал против линии клеток HeLa, моноаминовые оксидазы (MAOs, EC 1.4.3.4)  МАО-А и МАО-B.  Результаты исследований по ингибирующей активности синтезированных производных представляют  большой интерес для дальнейшего их применения в  медицинской химии.    
      Теоретическая значимость работы состоит в разработке фундаментальных основ и функционализации производных 2-замещенных- тиадиазолпиримидина, 2-бромо -тиадиазолпиримидина, 8-хлор-2-метилбензотиазоло[3,2-a]пиримидин-4-она, 8-хлоро-3-фторозамещенных- 2- метилбензо[4,5]-1,3-тиазоло[3,2-а]пиримидин-4-она, 2-бромо-12H-бензо[4,5]-тиазоло[2,3-b]хиназолин-12-она и 5-бромо-6-(2-бромофенил)-2-этилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадазола, основанных на достижениях современной органической химии, анализа современной библиографии,  а также опыта соискателя ученой степени. В ходе исследований успешно реализованы современные методологии. В ходе исследований успешно реализованы методологии региоселективной сборки ключевых гетероциклов имеющих функциональние группы для вовлечения их в реакциях нуклеофильного замещения и палладий кросс-сочетаний.
  Созданный теоретический плацдарм обеспечил реализацию планов направленного синтеза и исследований in vitro биологической активности производных вышеназванных гетероциклов. В поиске были распознаны несколько соединений, обладающих различной биологической активностью: анти-пролиферативной против линии клеток HeLa, эффективными ингибиторами нуклеотид-пирофосфатазы/фосфодиэстеразы h-NPP1 ингибирующий, щелочной фосфатазы (h-TNAP, h-IAP), моноаминовые оксидазы (MAOs, EC 1.4.3.4)  МАО-А и МАО-B.
chairman_dissertation_council.name: Константин
chairman_dissertation_council.surname: Волчо
chairman_dissertation_council.patronymic: Петрович
chairman_dissertation_council.position: главный научный сотрудник
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Отсутствует
chairman_dissertation_council.wos_research_id: Q-9188-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: ID 6603712204
chairman_dissertation_council.rinc_id: 1026-0466
chairman_dissertation_council.url: https://www.researchgate.net/profile/Konstantin-Volcho
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-4083-9324
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Елена
organization_supervisor.surname: Багрянская
organization_supervisor.patronymic: Григорьевна
organization_supervisor.position: Директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.19.29
rubrics.name: Анализ органических веществ
rubrics.code: 31.21.27
rubrics.name: Гетероциклические соединения
rubrics.code: 31.21.18
rubrics.name: Механизмы органических реакций
rubrics.code: 31.21.17
rubrics.name: Реакционная способность
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Органическая химия
speciality_codes.code: 1.4.3.
opponents.fio: Бандаев С.Г.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Бабаев Е.В.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Розенцвейг И.Б.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: НИОХ СО РАН
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н.Н. ВОРОЖЦОВА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
protection_organization.ogrn: 1025403651921
protection_organization.supervisor_name: ЕЛЕНА
protection_organization.supervisor_surname: БАГРЯНСКАЯ
protection_organization.supervisor_patronymic: ГРИГОРЬЕВНА
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ИХ АН РТ
author_organization.name: Институт химии им. В.И. Никитина Академии наук Республики Таджикистан
author_organization.organization_type: Международная организация