name: Разработка комплексного подхода оценки активности основных изоферментов метаболизма лекарственных средств для изучения их фармакокинетики на различных этапах исследований in vivo, а также персонализации фармакотерапии
keyword_list: Разработка комплексного подхода активность основных изоферментов метаболизма лекарственных средств персонализация фармакотерапии
abstract: В результате проведенных исследований автором впервые:
  - предложена и обоснована математическая методика расчета концентрации эндо-генных соединений в биообъектах, определяемых методом хроматографии без использо-вания, так называемых «чистых» биообъектов для калибровочных кривых, а также доро-гостоящих дейтерированных аналогов маркеров – субстратов изоферментов CYP450, и их метаболитов. Данный подход позволяет сохранить оригинальный биоматричный эф-фект при регистрации хроматограммы. Для подтверждения достоверности разработан-ного математического подхода установлена сходимость результатов, полученных данным методом и при использовании дейтерированных стандартов;
  - на основании проведённого сопоставления результатов оценки активности изо-фермента CYP3A4, полученных с использованием различных эндогенных субстратов – кортизола и холестерина, и их метаболитов, установлена взаимозаменяемость данных ме-тодик в указанных целях;
  - с помощью препаратов – маркёров активности CYP1А2 и CYP2C9 показано, что ЛС афобазол в эффективной, анксиолитической дозе не вызывает ни ингибирующего, ни индуцирующего действия в доклинических исследованиях (на крысах). Увеличение дозы в 5 раз приводит к достоверной умеренной индукции афобазолом изофермента CYP2C9;
  - в доклинических исследованиях на животных показано влияние афобазола в дозе 5 мг/кг, индукторов (рифампицина и фенитоина) и ингибиторов (флуконазола и ципро-флоксацина) после введения внутрь на метаболическое отношение параксантина к кофе-ину и лозартановой кислоты к лозартану, как маркеров активности CYP1A2 и CYP2C9 соответственно. Установлено, что афобазол не вызывал изменений фармакокинетики суб-стратов, метаболизируемых изучаемыми изоформами цитохрома Р-450. После введения внутрь индукторов и ингибиторов выявлены статистически значимые изменения, доказы-вающие правильность выбора экспериментальной модели отобранных соединений, мар-кёров, а также индукторов и ингибиторов активности CYP2C9 и CYP1A2, для сравни-тельной оценки эффектов изучаемых в доклинических исследованиях веществ. Изучение активности CYP1A2 рекомендовано изучать по отношению концентраций параксантина к кофеину, а CYP2C9 — по E-3174 к лозартану;
  - выявлено существенное влияние активности CYP2D6 и CYP3A4 на эффектив-ность и безопасность галоперидола у больных, страдающих алкогольной зависимостью. Исходя из значений коэффициентов уравнения регрессии, можно установить, что чем выше активность данных изоферментов, тем ниже показатели эффективности терапии га-лоперидолом, что, связано с ускорением биотрансформации галоперидола и элиминацией его из организма. Показатели безопасности растут с увеличением активности изофермен-тов, что также связано с ускорением элиминации галоперидола из организма пациентов.
chairman_dissertation_council.name: Евгения
chairman_dissertation_council.surname: Ших
chairman_dissertation_council.patronymic: Валерьевна
chairman_dissertation_council.position: Заведующая кафедрой
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: В-7786-2018
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 6506179061
chairman_dissertation_council.rinc_id: 482062
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Петр
organization_supervisor.surname: Глыбочко
organization_supervisor.patronymic: Витальевич
organization_supervisor.position: Ректор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 76.31.31
rubrics.name: Фармакогнозия
rubrics.code: 76.31.29
rubrics.name: Клиническая фармакология
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
speciality_codes.name: Фармацевтическая химия, фармакогнозия
speciality_codes.code: 14.04.02
supervisors.fio: Раменская Галина Владиславовна
supervisors.scientific_degree: Доктор фармацевтических наук
supervisors.speciality_code: Фармацевтическая химия, фармакогнозия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
supervisors.fio: Кукес Владимир Григорьевич
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Батищева Галина Александровна
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Каленикова Елена Игоревна
opponents.scientific_degree: Доктор фармацевтических наук
opponents.speciality_code: Фармацевтическая химия, фармакогнозия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Белоусов Михаил Валерьевич
opponents.scientific_degree: Доктор фармацевтических наук
opponents.speciality_code: Фармацевтическая химия, фармакогнозия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО ПЕРВЫЙ МГМУ ИМ.И.М. СЕЧЕНОВА МИНЗДРАВА РОССИИ (СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)
protection_organization.ogrn: 1027739291580
protection_organization.supervisor_name: ПЕТР
protection_organization.supervisor_surname: ГЛЫБОЧКО
protection_organization.supervisor_patronymic: ВИТАЛЬЕВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФГАОУ ВО ПЕРВЫЙ МГМУ ИМ.И.М. СЕЧЕНОВА МИНЗДРАВА РОССИИ (СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)
author_organization.ogrn: 1027739291580
author_organization.supervisor_name: ПЕТР
author_organization.supervisor_surname: ГЛЫБОЧКО
author_organization.supervisor_patronymic: ВИТАЛЬЕВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения