name: «Комплексное исследование вовлеченности генов ферментов редокс-гомеостаза в развитие сахарного диабета 2 типа и его осложнений»
keyword_list: глутатион средовые факторы риска однонуклеотидный полиморфизм окислительный стресс редокс-гомеостаз
abstract: Цель исследования – провести комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов в молекулярные механизмы развития сахарного диабета 2 типа и его осложнений.  В ходе исследования впервые установлены выраженные межрасовые и межэтнические различия как в частотах минорных аллелей, гаплотипов и величинах неравновесия по сцеплению, так и в характере взаимосвязей полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов с предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа. Впервые выявлены ассоциации сахарного диабета 2 типа с 11 полиморфными вариантами восьми генов ферментов метаболизма глутатиона GCLM (rs7517826, rs41303970), GSS (rs13041792), GGT1 (rs5760492, rs5751909), GGT7 (rs6119534, rs11546155), GSTM1 (+/del), GSTT1 (+/del), GSTP1 (rs1695) и GPX2 (rs4902346) и с восемью SNPs шести генов прооксидантных ферментов RAC1 (rs7784465, rs10951982), CYBA (rs4673), CYBB (rs6610650, rs5963327), NCF2 (rs17849502), NOX1 (rs5921678) и NOX5 (rs35672233), многие из которых были успешно реплицированы в независимых популяциях мира. Идентифицированы гаплотипы генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов, ассоциированные с повышенным и пониженным риском развития сахарного диабета 2 типа и его осложнений. 
  Впервые в России проведено репликативное исследование ассоциаций СД2 с 18 полиморфными вариантами генов, установленными крупными международными консорциумами в результате полногеномных ассоциативных исследований, в результате 12 локусов показали статистически значимые ассоциации с развитием болезни у жителей Центральной России. 
  Критически проанализированы ведущие средовые факторы риска развития сахарного диабета 2 типа. В результате выделены три группы средовых факторов, ассоциированных с развитием сахарного диабета 2 типа и характеризующихся независимым влиянием на риск развития болезни: 1) факторы, связанные с недостаточным поступлением с пищей аминокислот-предшественников глутатиона, антиоксидантов и микронутриентов (дефицит белка, свежих овощей и фруктов в пище); 2) факторы, связанные с истощением эндогенных запасов глутатиона и развитием окислительного стресса (курение и психоэмоциональные стрессы) и 3) факторы, влияющие на энергетический баланс в организме (гиподинамия и высококалорийная диета). Впервые обнаружено, что, наряду с известными средовыми факторами риска сахарного диабета 2 типа, повышенный риск развития болезни связан с недостаточным употреблением в пищу белка. Показано, что риск развития СД2 у лиц с нормальной массой тела связан с недостаточным потреблением белка и клетчатки на фоне избыточного потребления жирной пищи, в отличие от пациентов с избыточным весом, высококалорийное питание которых связано с избыточным употреблением углеводов. Впервые установлено, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов являются значимыми модификаторами риска развития  сахарного   диабета 2 типа на фоне недостаточного употребления пищи, богатой белком и свежими овощами и фруктами. 
  Моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий методом MB-MDR позволило установить, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона, прооксидантных ферментов и известные гены-кандидаты сахарного диабета 2 типа совместно вовлечены в полигенные механизмы развития болезни. Ключевые межгенные взаимодействия, ассоциированные с предрасположенностью к СД2, формировались полиморфными вариантами гена-кандидата болезни KCNQ1 rs2237896, ГФМГ rs12524494 GCLC, rs3757918 GSR, rs5751909 GGT1 и rs4902346 GPX2 и ГПФ rs28649497 NOXA1, rs553635 и rs10765202 NOX4, rs438866 NOX5, rs7195830 и rs9932581 CYBA, rs9374 RAC1, rs17849502, rs2274065 и rs3754515 NCF2, rs760519, rs4821544 и rs1883112 NCF4.
  Предрасположенность к развитию осложнений при сахарном диабете 2 типа определялась взаимодействием полиморфных вариантов ГФМГ, ГПФ и известных кандидатных генов болезни. Так, предрасположенность к диабетической ретинопатии детерминирована взаимодействием GGT1 rs5760492 и rs5751909, GGT7 rs6119534 и rs11546155, GSR rs2911678, RAC1 rs7784465, RAC2 rs13058338, CYBB rs5917471, GLIS3 rs10758593, IGF2BP2 rs11927381, TCF7L2 rs7903146 и DAAM1 rs35209784; диабетической нефропатии – rs7517826, rs3827715 и rs41303970 гена GCLM, GGT5 rs4822473, rs11657054 и rs2100986 гена GGT6, GSS rs6088660, GSTP1 rs1695,  RAC2 rs13058338, CYBB rs5917471, NOX1 rs5921682, NOX5 rs438866 и NCF2 rs147415774; диабетической ангиопатии нижних конечностей – GCLC rs17883901, GGT1 rs5751909, RAC1 rs7784465, rs10951982 и rs4724800, CYBB rs5963327, NOX1 rs5921682, NCF2 rs796860 и rs147415774, NCF4 rs1883112 и rs760519, NOX5 rs3743093, NOXA1 rs6606588, KCNQ1 rs2237896 и BCL2 rs12454712.
  Использование различных биоинформатических ресурсов позволило заключить, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов, несмотря на то, что они расположены в некодирующих участках генома, представляют собой функционально значимые SNPs, через которые посредством аллель-специфического связывания транскрипционных факторов и эпигенетических механизмов осуществляется скоординированная тканеспецифическая регуляция экспрессии генов редокс-гомеостаза, энергетического обмена и протеостаза, в результате чего поддерживается баланс окислительно-восстановительных реакций и биоэнергетические процессы в клетке, осуществляется контроль качества фолдинга белков и их деградация в случае неправильной упаковки.
chairman_dissertation_council.name: Михаил
chairman_dissertation_council.surname: Чурносов
chairman_dissertation_council.patronymic: Иванович
chairman_dissertation_council.position: заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: W-1313-2017
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 6601948788
chairman_dissertation_council.rinc_id: 117360
chairman_dissertation_council.url: https://orcid.org/0000-0003-1254-6134
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0003-1254-6134
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Николай
organization_supervisor.surname: Репников
organization_supervisor.patronymic: Иванович
organization_supervisor.position: проректор по науке и инновациям
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.23.53
rubrics.name: Гены человека с патологическим эффектом
oecds.code: 01.06.KM
oecds.name: GENETICS & HEREDITY
speciality_codes.name: Генетика
speciality_codes.code: 1.5.7.
supervisors.fio: Полоников Алексей Валерьевич
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Генетика
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Зинченко Рена Абульфазовна
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Генетика
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Назаренко Мария Сергеевна
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Генетика
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Амелина Светлана Сергеевна
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Генетика
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
protection_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
protection_organization.ogrn: 1023101664519
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования  "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения  Российской Федерации
author_organization.ogrn: 1034637005347
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения