name: ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕПТИДНЫХ МЕХАНИЗМОВ АЛКОГОЛЬНОЙ И НАРКОТИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ
keyword_list: химические и нехимические формы зависимости
abstract: Объект исследования – экспериментальные животные (1322 крыс), на которых прошли модельные эксперименты и доклиническая апробация нового противоалкогольного средства анторекса.
  Цель исследования – Целью исследования был фармакологический анализ системных, клеточных и молекулярных механизмов алкогольной и некоторых наркотических форм аддикции в модельных экспериментах на животных и доклиническая апробация нового противоалкогольного средства анторекса.
  Методы исследования: 
  поведенческие, фармакологические, физиологические, биохимические и токсикологические.
  Результаты и новизна.
  В результате проведенных исследований получены новые данные об общих механизмах формирования зависимости от психоактивных средств в эксперименте на основе изучения роли гипокретинов в наркогенных эффектах психомоторных стимуляторов (β-ФИПА•HCl), психоделических средств (дизоцилпин) и опиатов (промедол). Показано, что гипокретин-1(А) модулирует подкрепляющие (наркогенные) свойства данных психоактивных веществ через структуры параамигдалярного комплекса (центральная часть амигдалы, постельное ядро терминальной полоски и скорлупа аккумбентного ядра). В механизмы этой модуляции вовлекаются рецепторы OX-GPCR1 и D2 рецепторы DA, которые опосредуют прямую активацию латерального гипоталамуса через специфические проводящие пути (передний вентральный мозговой DA-ергический пучок). Блокируя OX-GPCR1 в структурах ПАК, можно устранить подкрепляющие эффекты антагониста NMDA дизоцилпина, а также значительно снизить эффекты психомоторного стимулятора β-ФИПА•HCl и синтетического опиата промедола. В то же время системная блокада OX-GPCR1 при введении их антагониста орексамина-SB в желудочки мозга оказывает менее выраженный эффект в сравнении с внутриструктурным введением. Антагонист OX-GPCR1 орексамин-SB потенцирует тормозящие эффекты антагониста D2 рецепторов DA эглонила (5 мг/кг, в/бр), который сам в этой дозе не влияет на реакцию самостимуляции. Совместное введение антагониста OX-GPCR1 орексамина-SB и эглонила подавляет психоактивирующее действие β-ФИПА•HCl, дизоцилпина и промедола на реакцию самостимуляции. Предполагаемым молекулярным механизмом данного феномена можно рассматривать образование димерной (гетеромерной) структуры между гипокретиновым OX-GPCR1 и D2 рецептором DA на мембранах нейронов головного мозга. Данный феномен усиления (потенцирования) антинаркотического действия антагонистов гипокретина-1(А) и DA важен для разработки методов биологической профилактики зависимости от разных наркогенов, суть которой состоит в поиске и изучении средств, устраняющих или уменьшающих подкрепляющие свойства наркогенов.
  Касательно алкогольной зависимости найдено, что гипокретин-1(А) модулирует подкрепляющие свойства этанола и реакции на острое стрессорное воздействие, вовлекая структуры ПАК. Блокируя OX-GPCR1 рецепторы гипокретина-1(А) интраназальным введением селективного антагониста орексамина-SB, можно устранить подкрепляющие эффекты этанола, а также значительно снизить патологические проявления ПТСР. Результаты подтвердили важную роль системы гипокретина-1(А) в поддержании гомеостаза и реализации разнообразных поведенческих реакций, в том числе после хронической интоксикации этанолом, социальной изоляции или формировании ПТСР. Широкий спектр поведенческих реакций, инициируемых активацией или блокадой рецепторов OX-GPCR1 в головном мозге, предполагает возможность создания фармакологических средств, влияющих на процессы гипокретиной регуляции и направленных на лечение широкого спектра патологических состояний, таких как аддиктивные расстройства, расстройства фобического спектра и постстрессовые состояния. В работе получены конкретные данные о блокаде экспрессии и восстановления УРПМ этанола у крыс при хронической алкоголизации и социальной изоляции при интраназальном введении антагониста OX-GPCR1 рецепторов орексамина-SB, действии гипокретина-1(А) и орексамина-SB на эмоционально-исследовательское поведение при алкоголизации, социальной изоляции и постстрессовом расстройстве, а также динамике гипокретина-1(А) в центральном ядре амигдалы, гиппокампе и гипоталамусе при хронической алкоголизации и ПТСР.
  Основываясь на данных теоретических разработках, был создан антиалкогольный препарат анторекс, представляющий собой пептид молекулярной массой 6,7 кДа, предполагаемая лекарственная форма 0,02%-ный раствор для назального применения. Антиалкогольное действие анторекса связано с блокадой OX-GPCR1 рецепторов гипокретина-1(А) в головном мозге. Выполнены доклинические исследования анторекса, доказывающие его антиалкогольную и антинаркотическую активность в разных экспериментальных моделях на животных, получены данные о низкой острой, хронической и специфической токсичности анторекса, сведения о фармакокинетике препарата и лекарственных формах его применения.  
  Область применения –психиатрия, наркология, организация здравоохранения.
chairman_dissertation_council.name: Роман
chairman_dissertation_council.surname: Козлов
chairman_dissertation_council.patronymic: Сергеевич
chairman_dissertation_council.position: Ректор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Член-корреспондент РАН
chairman_dissertation_council.wos_research_id: AAF-2366-2021
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 6701555731
chairman_dissertation_council.rinc_id: 98124
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-8728-1113
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Роман
organization_supervisor.surname: Козлов
organization_supervisor.patronymic: Сергеевич
organization_supervisor.position: Ректор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 76.31.29
rubrics.name: Клиническая фармакология
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Шабанов П.Д.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Тюренков И.Н.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Евсеев А.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Глущенко В.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБОУ ВО СГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "СМОЛЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
protection_organization.ogrn: 1026701435848
protection_organization.supervisor_name: РОМАН
protection_organization.supervisor_surname: КОЗЛОВ
protection_organization.supervisor_patronymic: СЕРГЕЕВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБНУ "ИЭМ"
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ"
author_organization.ogrn: 1037828000198
author_organization.supervisor_name: АЛЕКСАНДР
author_organization.supervisor_surname: ДМИТРИЕВ
author_organization.supervisor_patronymic: ВАЛЕНТИНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения