name: Синтез и оптимизация структуры линкера лигандов простатического специфического мембранного антигена и получение конъюгатов на их основе
keyword_list: ПСМА твердофазный синтез пептидный синтез рак предстательной железы простатический специфический мембранный антиген
abstract: Селективная адресная доставка терапевтических и диагностических молекул является одним из передовых методов борьбы с раком предстательной железы. На основе низкомолекулярных ингибиторов мочевины создано большое количество конъюгатов, некоторые из которых уже прошли клинические испытания и одобрены к применению FDA. Например, 68Ga PSMA-11 в 2020 году и 18F-DCFPyL 2021 году. Большое внимание уделяется модификациям вектор-молекул и линкерам, что позволяет получить более эффективные конъюгаты. Однако, в настоящий момент практически отсутствуют систематические исследования, в котором бы рассматривалась зависимость аффинности лигандов от строения дипепдиного фрагмента в линкере, который доказанно влияет на эффективность всей молекулы. В особенности это касается структур, представленных вектор-молекулой мочевины DCL, связанной с биологически активной молекулой через линкер из алифатической цепочки на основе гексановой кислоты и дипептидной цепочки на основе фенилаланина и тирозина. Целью работы является оптимизация структуры линкера лигандов ПСМА и получение на их основе диагностических и терапевтических конъюгатов ПСМА.
  Задачами работы были: (1) синтез и оптимизация дипептидных линкеров на основе фенилаланина и тирозина с/без заместителей различной конфигурации методами жидкофазного синтеза; (2) получение на их основе вектор-молекул ПСМА на основе мочевины DCL; (3) оптимизация получения вектор-молекул с заданной структурой линкера на основе фенилаланина и тирозина методами твердофазного синтеза; (4) исследование аффинности полученных лигандов к ПСМА путем анализа ингибирования реакции расщепления N-ацетил-аспартил-глутамата; (5) получение диагностических конъюгатов на основе наиболее эффективных лигандов с флуоресцентными метками (Sulfo-Cy5, Sulfo-Cy7 и FAM-5); (6) получение терапевтического конъюгата на основе наиболее эффективного лиганда с лекарственным препаратом монометил ауристатин Е; (7) исследование селективности конъюгатов по отношению к опухолевым тканям (для диагностических) in vitro и in vivo и цитотоксичность in vitro (для терапевтического).
  Теоретическая и практическая значимость. 1) Оптимизированы методики получения дипептидных последовательностей для введения в структуру лигандов ПСМА; 2) представлены методики получения вектор-молекулы на основе мочевины с дипептидным линкером на основе фенилаланина и тирозина методами твердофазного синтеза; 3) разработана методика получения флуоресцентных конъюгатов на основе лигандов ПСМА с дипептидными линкерами; 4) проведены биологические испытания in vitro и in vivo для флуоресцентных диагностических конъюгатов, а также испытания in vitro для терапевтического конъюгата.
chairman_dissertation_council.name: Ирина
chairman_dissertation_council.surname: Белецкая
chairman_dissertation_council.patronymic: Петровна
chairman_dissertation_council.position: заведующая лабораторией элементоорганических соединений
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: H-3684-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 35069022600
chairman_dissertation_council.rinc_id: 46106
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-9705-1434
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Степан
organization_supervisor.surname: Калмыков
organization_supervisor.patronymic: Николаевич
organization_supervisor.position: декан химического факультета МГУ
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.21.25
rubrics.name: Ароматические соединения
rubrics.code: 31.21.15
rubrics.name: Вопросы строения и стереохимия
rubrics.code: 31.21.19
rubrics.name: Общие синтетические методы
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Органическая химия
speciality_codes.code: 1.4.3.
speciality_codes.name: Биоорганическая химия
speciality_codes.code: 1.4.9.
supervisors.fio: Мачулкин А. А.
supervisors.scientific_degree: Кандидат химических наук
supervisors.speciality_code: Органическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
supervisors.fio: Мажуга А. Г.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Органическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Кочетков К. А.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Бурилов А. Р.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Химия элементоорганических соединений
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Подругина Т. А.
opponents.scientific_degree: Кандидат химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
protection_organization.ogrn: 1037700258694
protection_organization.supervisor_name: ВИКТОР
protection_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
author_organization.ogrn: 1037700258694
author_organization.supervisor_name: ВИКТОР
author_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
author_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения