name: Идентификация белков-мишеней и изучение механизмов действия тиамина, его производных и антагонистов для направленной регуляции метаболизма млекопитающих
keyword_list: тиамин некоферментное действие посттрансляционные модификации онкосупрессия нейропротекция
abstract: Тиамин (Витамин В1), помимо известной роли в качестве кофермента тиаминдифосфата, обладает также некоферментным действием на различные белковые мишени у млекопитающих. Целью работы было идентифицировать новые мишени действия тиамина, его производных и антагонистов и охарактеризовать механизмы действия тиамина для направленной регуляции метаболизма млекопитающих. С помощью аффинной хроматографии на тиамин-содержащей сефарозе, масс-спектрометрии и биоинформатического анализа было показано, что фосфатазы семейства DING могут участвовать в метаболизме тиаминфосфатов млекопитающих. С использованием ингибиторного анализа установлено, что антагонисты тиамина ампролиум и пиритиамин, применяемые для создания моделей тиаминового дефицита, ингибируют пиридоксалькиназу, а среди фосфатов тиамина наиболее сильный ингибитор – тиаминтрифосфат. С использованием кинетических исследований и полученных структур комплексов глутаматдегидрогеназы быка с ADP (разрешение 2,25 Å) и лейцином (разрешение 2,44 Å) охарактеризованы молекулярные механизмы регуляции глутаматдегидрогеназы путем ацетилирования остатков лизина в центрах связывания лейцина (К200), GTP (К503) и ADP (К84 и К545).  Показана суточная регуляция тиамин-зависимых ферментов пост-трансляционными модификациями in vivo: ацетилированием (К503 глутаматдегидрогеназы) и фосфорилированием (S213 и S285 пиридоксалькиназы и S293 пируватдегидрогеназы) – и изменение такой регуляции при введении высоких доз тиамина. Регуляция этих мишеней тиамином вносит вклад в защитное действие тиамина в моделях нейропатологий. В раковых клетках некоферментное действие тиамина/ТДФ имеет большое значение для антираковой терапии. Взаимодействие ТДФ с сигнальным путем р53-р21 в клетках аденокарциномы А549 приводит к переключению потоков субстратов в метаболическом узле взаимопревращений 2-оксоглутарата и глутамата, критическом для жизнеспособности данных клеток. Таким образом, были найдены новые мишени и охарактеризованы механизмы некоферментного действия тиамина, его производных и антагонистов, включающие как прямую регуляцию активности ферментов, так и влияние на посттрансляционные модификации белков у млекопитающих.
chairman_dissertation_council.name: Витаутас-Юозапас
chairman_dissertation_council.surname: Швядас
chairman_dissertation_council.patronymic: Каятоно
chairman_dissertation_council.position: профессор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: J-6594-2012
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7004619816
chairman_dissertation_council.rinc_id: 82145
chairman_dissertation_council.url: https://istina.msu.ru/profile/Svedas
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-1664-0307
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Владимир
organization_supervisor.surname: Скулачев
organization_supervisor.patronymic: Петрович
organization_supervisor.position: директор НИИ ФХБ МГУ
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.27.39
rubrics.name: Биохимическая энергетика и сопряжение путей обмена
rubrics.code: 31.27.37
rubrics.name: Биорегуляторы. Гормоны и другие биологически активные соединения
rubrics.code: 31.27.35
rubrics.name: Биохимия витаминов
rubrics.code: 34.57.21
rubrics.name: Материалы для биомедицинского применения
rubrics.code: 34.15.15
rubrics.name: Пространственная структура и свойства биополимеров
oecds.code: 01.06.CQ
oecds.name: BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY
speciality_codes.name: Биоинженерия
speciality_codes.code: 03.01.08
supervisors.fio: Буник-Фаренвальд Л.-В. И.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Биохимия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Лукашева Е.В.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Биохимия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Алиева И.Б.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Клеточная биология, цитология, гистология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Покровский В.С.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Онкология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
protection_organization.ogrn: 1037700258694
protection_organization.supervisor_name: ВИКТОР
protection_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
author_organization.ogrn: 1037700258694
author_organization.supervisor_name: ВИКТОР
author_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
author_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения