name: МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ИНДУЦИРУЕМОЙ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗОЙ ОЛИГОМЕРИЗАЦИИ B-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА НА ПРОСТРАНСТВЕННУЮ ПАМЯТЬ МЫШЕЙ В МОДЕЛИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
keyword_list: Болезнь Альцгеймера Ацетилхолинэстераза ß-амилоид Мышиная модель
abstract: Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной формой старческой деменции. Болезнь начинается с дегенерации холинергических нейронов из-за накопления олигомеризованных форм β-амилоида. При этом ацетилхолинэстераза (АХЭ) выступает в качестве «патологического шаперона», способствующего олигомеризации β-амилоида. Ингибиторы, оккупирующие периферический анионный сайт фермента, способны уменьшать скорость образования олигомеризированных форм β-амилоида. В работе производные 6-метилурацила были использованы в качестве блокатора индуцированной АХЭ олигомеризации β-амилоида. Цель работы – установить возможные механизмы влияния индуцируемой АХЭ олигомеризации β-амилоида на развитие нарушений памяти в условиях модели БА на животных. Положения, выносимые на защиту: 1. Блокада индуцируемой ацетилхолинэстеразой олигомеризации β-амилоида уменьшает количество β-амилоидных бляшек и, как следствие, частично предотвращает нарушение синаптических контактов в головном мозге мышей с генетической моделью данного заболевания; 2. Снижение индуцируемой ацетилхолинэстеразой олигомеризации β-амилоида улучшает способность к обучению у животных с моделью болезни Альцгеймера. Научная новизна: В работе впервые показано, что в условиях моделируемой на трансгенных мышах БА, индуцируемая АХЭ олигомеризация β-амилоида вносит вклад в развитие патологических изменений головного мозга, главным образом, усиливая повреждение синаптических контактов в головном мозге. Показано, что снижение связывания АХЭ с β-амилоидным пептидом за счет специфических блокаторов замедляет развитие нарушений памяти у трансгенных мышей, оказывая, таким образом, влияние на патогенез БА. Научно-практическая значимость: В ходе работы были проведены исследования, свидетельствующие о том, что патологическое влияние индуцируемой АХЭ олигомеризациии β-амилоида может быть существенно снижено за счет применения ингибиторов АХЭ, связывающихся в районе периферического анионного сайта. В качестве объекта исследования были выбраны трансгенные мыши генотипа APP/PS1. Оценка памяти и поведения была проведена в тестах «Открытое поле» и в «Т-лабиринте». Были проведены иммуногистохимические и иммуноферментные анализы маркеров патологических изменений, оценена токсичность и антихолинэстеразная активность исследуемых соединений in vitro и in vivo, а так же способность снижать индуцируемую АХЭ олигомеризация β-амилоида. В работе показано, что индуцируемая АХЭ олигомеризация β-амилоида, частично устраняемая соединением 35 (производное 6-метилурацила), вносит вклад в формирование нарушений памяти в условиях генетической модели БА на мышах. Механизмом, опосредующим этот отрицательный эффект АХЭ на пространственную память, в данной модели БА, вероятно, является усиление синаптической дисфункции из-за увеличения количества амилоидных бляшек и связанного с этим увеличения локальной концентрации растворимого олигомеризованного β-амилоидного пептида.
chairman_dissertation_council.name: Тимур
chairman_dissertation_council.surname: Зефиров
chairman_dissertation_council.patronymic: Львович
chairman_dissertation_council.position: заместитель председателя
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: A-4790-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 6701534991
chairman_dissertation_council.rinc_id: 97420
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Дмитрий
organization_supervisor.surname: Таюрский
organization_supervisor.patronymic: Альбертович
organization_supervisor.position: проректор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.39.17
rubrics.name: Физиология центральной нервной системы
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
rubrics.code: 34.39.15
rubrics.name: Общая нейрофизиология
oecds.code: 01.06.DR
oecds.name: CELL BIOLOGY
speciality_codes.name: Физиология
speciality_codes.code: 03.03.01
supervisors.fio: Петров К.А.
supervisors.scientific_degree: Кандидат биологических наук
supervisors.speciality_code: Физиология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Брежестовский П.Д.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Физиология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Гайдуков А.Е.
opponents.scientific_degree: Кандидат биологических наук
opponents.speciality_code: Физиология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ", ФГАОУ ВО КФУ, КФУ, КАЗАНСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ, КАЗАНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ"
protection_organization.ogrn: 1021602841391
protection_organization.supervisor_name: ИЛЬШАТ
protection_organization.supervisor_surname: ГАФУРОВ
protection_organization.supervisor_patronymic: РАФКАТОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФИЦ КАЗНЦ РАН
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ "ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР "КАЗАНСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК"
author_organization.ogrn: 1021602842359
author_organization.supervisor_name: АЛЕКСЕЙ
author_organization.supervisor_surname: КАЛАЧЕВ
author_organization.supervisor_patronymic: АЛЕКСЕЕВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения