name: Роль молекулярных медиаторов TNF и IL-6, продуцируемых миелоидными клетками, в гомеостазе и воспалении
keyword_list: гуманизованные мыши мышиные модели врожденный иммунитет цитокины макрофаги
abstract: В работе получены следующие основные фундаментальные научные результаты.
  
  1.	Валидированы новые линии мышей c гуманизацией цитокинов hTNFKI, hTNFKI x hTNFR2KI; с гуманизацией и сверхэкспрессией цитокинов в миелоидных клетках: LysM-Cre hIL-6 Tg и CX3CR1-СreER hIL-6 Tg; с генетической инактивацией цитокинов в миелоидных клетках: макрофагах/нейтрофилах, дендритных клетках и клетках микроглии. 
  2.	У мышей с двойной гуманизацией hTNFKI/hTNFR2 восстановлена передача сигнала TNF/TNFR2, нарушенная у hTNFKI мышей. У таких мышей можно регулируемо удалять TNFR2 в отдельных типах клеток, в том числе и в клетках миелоидного ряда. 
  3.	Клинически применяемые терапевтические иммунопрепараты: инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб подавляют образование В-клеточных фолликулов герминальных центров в селезёнке мышей с гуманизацией гена TNF (hTNFKI) при иммунизации тимус-зависимым антигеном. Это согласуется с результатами, полученными на модели с генетическим нокаутом, и доказывает применимость данной линии мышей в сравнительной оценке клинически применяемых блокаторов TNF человека in vivo.
  4.	Инфликсимаб в первичной культуре клеток костного мозга hTNFKI мышей подавляет дифференцировку незрелых миелоидных клеток в моноциты на фоне значительного снижения экспрессии анти-апоптотических генов, что согласуется с результатами, полученными на модели с генетическим нокаутом Tnf, и доказывает применимость первичных клеток, полученных от hTNFKI мышей, для сравнительной оценки клинически применяемых блокаторов TNF человека in vitro.
  5.	Мыши с конститутивной сверхэкспрессией IL-6 человека в миелоидных клетках (LysM-Cre hIL-6 Tg) развивают системное воспаление, ассоциированное с гиперплазией вторичных лимфоидных органов, накоплением миелоидных клеток в тканях, повышенной системной продукцией провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также задержкой развития и ограниченной продолжительностью жизни в условиях редуцированной патогенной нагрузки.
  6.	Валидирована модель индуцируемой тамоксифеном активации сверхэкспрессии IL-6 человека в миелоидных клетках в культуре первичных макрофагов костного мозга CX3CR1-CreER hIL-6 Tg мышей in vitro. При введении тамоксифена у CX3CR1-CreER hIL-6 Tg мышей происходила индуцируемая активация трансгена in vivo, что выражалось в появлении CD11b+CX3CR1+ клеток, экспрессирующих GFP, в крови, а также в патологически высокой продукции hIL-6 в сыворотке таких мышей.
  7.	Мыши с генетической инактивацией TNF в миелоидных LysM+ клетках (M-TNF KO) устойчивы к развитию экспериментального артрита, что свидетельствует в пользу того, что TNF, производимый миелоидными клетками, вносит наибольший вклад в развитие заболевания. 
  8.	На линиях мышей с генетической инактивацией TNF или IL-6 в миелоидных LysM+ клетках (M-TNF KO и M-IL-6 KO, соответственно) показано, что TNF, производимый макрофагами, необходим для формирования «тренированного иммунитета» в модели HDM-индуцированной астмы, и сами макрофаги подвержены иммунометаболическим изменениям и вносят вклад в аллергическое воспаление в легких.
  9.	Блокатор TNF класса MYSTI, специфично распознающий молекулу F4/80 на макрофагах, показал эффективность по ограничению биодоступности TNF в нескольких экспериментальных моделях на гуманизованных мышах in vivo.
  10.	В коже экспрессия TNF детектируется в первые дни после рождения, а TNF, производимый макрофагами, необходим для эффективной регенерации кожи в экспериментальной модели полнослойной раны. При этом генетическая инактивация TNF обеспечивает относительную устойчивость к развитию папиллом в модели химически-индуцированного рака кожи.
chairman_dissertation_council.name: Сергей
chairman_dissertation_council.surname: Кочетков
chairman_dissertation_council.patronymic: Николаевич
chairman_dissertation_council.position: главный научный сотрудник
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: O-1065-2013
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7006711268
chairman_dissertation_council.rinc_id: 820
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-7443-6961
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: София
organization_supervisor.surname: Георгиева
organization_supervisor.patronymic: Георгиевна
organization_supervisor.position: директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.15.33
rubrics.name: Молекулярная иммунология
oecds.code: 01.06.CQ
oecds.name: BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY
speciality_codes.name: Молекулярная биология
speciality_codes.code: 1.5.3.
opponents.fio: Воротеляк Е.А.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Клеточная биология, цитология, гистология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Белогуров А.А.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Биоорганическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Демидов О.Н.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Иммунология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ИМБ РАН
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
protection_organization.ogrn: 1037736018066
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ИМБ РАН
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
author_organization.ogrn: 1037736018066
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения