name: Молекулярно-генетические и клинико-биологические характеристики CHEK-2, NBS1- и BLM-ассоциированного наследственного рака молочной железы
keyword_list: раК молочной железы, наследственные мутации, CHEK-2, NBS1, BLM, неоадъювантная терапия
abstract: Рак молочной железы (РМЖ) в настоящее время является одним из самых частых онкологических заболеваний, диагностируемых у женщин во всем мире. РМЖ представляет собой важную медицинскую проблему в связи с высокой заболеваемостью и смертностью среди женского населения [Каприн А.Д. и соавт., 2017, Любченко Л.Н., Батенева Е.И., 2014]. Наследственный РМЖ относится к разновидностям семейных форм рака, составляющим от 5 до 10% всех случаев РМЖ [Имянитов Е.Н., 2010; Любченко Л.Н., Батенева Е.И., 2014; Lalwani N. et al., 2011]. Огромное внимание к наследственному РМЖ появилось в 1990-х гг., когда были открыты первые гены-супрессоры опухолевого роста BRCA1 и BRCA2, ассоциированные с этим заболеванием. Соответствующие ферменты - продукты этих генов поддерживают стабильность генома клетки, участвуя в механизмах репарации ДНК [Miki Y. et al., 1994]. Показано, что опухолевые клетки РМЖ, ассоциированного с мутациями в генах BRCA1/2, имеют особые биологические параметры. Уточнение и детализация характеристик опухолевых клеток способствовали пересмотру фундаментальных аспектов данного заболевания. Подобный подход позволил персонализировать системную терапию у пациенток с РМЖ, что в ряде случаев приводит к отказу от заведомо неэффективного, токсичного и дорогостоящего лечения [Moiseyenko V. M. et al., 2010]. Изучение BRCA-негативного семейного РМЖ привело к идентификации новых связанных с этим заболеванием генов: CHEK2, PALB2, NBS1, PTEN, ATM, TP53, BARD1, BLM и др. [Groep P. et al., 2011], входящих в специализированную систему контроля распознавания повреждений и репарации ДНК. Любые мутационные дефекты вышеназванных генов могут приводить к дефектной работе системы репарации и генетической нестабильности клеток, предопределяя, таким образом, развитие новообразований. Особенностью российских пациенток с наследственным РМЖ является относительно высокая частота мутаций в генах BRCA1, CHEK2, NBS1, BLM и низкая частота мутаций в гене BRCA2 [Имянитов Е.Н., 2010]. Мутации в генах СHEK2, NBS1 и BLM обладают заметно меньшей пенетрантностью по сравнению с мутациями в генах BRCA1/2 [Соколенко А.П. и соавт., 2016]. Известно, что ответ пациенток с РМЖ на противоопухолевое лечение отличается большой вариабельностью [Каприн А.Д. и соавт., 2017]. В основе такой гетерогенности лежат индивидуальные различия в молекулярном патогенезе опухолей, обусловленные разнообразным спектром мутаций в «драйверных» генах, запускающих канцерогенез. Изучение молекулярно-биологических характеристик злокачественных клеток, ассоциированных с конкретными мутациями, открывает новые возможности для улучшения результатов лечения и прогноза для жизни пациенток с наследственным РМЖ. Опухолевые клетки с мутациями в гене BRCA1 характеризуются высокой чувствительностью к антрациклинам и резистентностью к «золотому стандарту» лечения РМЖ - препаратами из группы таксанов [Byrski T. et al., 2010]. Оказалось, что таксаны (доцетаксел и паклитаксел) оказывают противоопухолевый эффект через индукцию BRCA1-регулируемого апоптоза в раковых клетках, и поэтому дефицит белка BRCA1 в мутантной клетке приводит к формированию резистентности к этим препаратам [James C.R. et al., 2007]. Показано, что BRCA1-мутантные опухолевые клетки молочной железы (МЖ), утратившие оставшийся «нормальный» аллель гена в результате делеции, демонстрируют выраженный дефицит компонентов системы репарации ДНК и проявляют исключительную уязвимость при лечении цитотоксическими препаратами платины (цисплатин), не входящими в стандарты терапии карцином МЖ [Iyevleva A.G. et al., 2016, Moiseyenko V. M. et al., 2010]. Предиктивное значение генетической инактивации BRCA1 не ограничивается только семейными случаями рака. Показано, что спорадические «трижды негативные» (ER-/PR-/HER2-) РМЖ также характеризуются высокой чувствительностью к препаратам платины за счет соматической инактивация обоих аллелей гена BRCA1 [Имянитов Е.Н., 2013]. В отличие от BRCA1-ассоциированных карцином МЖ, молекулярные характеристики которых уже достаточно хорошо исследованы, свойства CHEK2-, NBS1- и BLM-ассоциированного РМЖ практически не изучались до настоящего времени. Поскольку наследственные мутации в генах CHEK2, NBS1 и BLM нередко встречаются в российской популяции, большую практическую значимость имеет выявление молекулярно-биологических параметров опухолевых клеток и клинической специфичности фенотипа, потенциально пригодных для персонализации терапевтического подхода.
chairman_dissertation_council.surname: Беляев А.М.
chairman_dissertation_council.position: Директор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
organization_supervisor.surname: Беляев А.М.
organization_supervisor.position: Директор
organization_supervisor.degree: Доктор медицинских наук
rubrics.code: 76.29.49
rubrics.name: Онкология
rubrics.code: 76.29.48
rubrics.name: Акушерство и гинекология
rubrics.code: 34.15.23
rubrics.name: Молекулярная генетика
rubrics.code: 34.15.51
rubrics.name: Молекулярная онкология
rubrics.code: 34.19.27
rubrics.name: Цитопатология
oecds.code: 03.02.DM
oecds.name: ONCOLOGY
oecds.code: 01.06.KM
oecds.name: GENETICS & HEREDITY
speciality_codes.name: Онкология
speciality_codes.code: 14.01.12
speciality_codes.name: Генетика
speciality_codes.code: 03.02.07
supervisors.fio: Имянитов Евгений Наумович
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Биохимия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Бит-Сава Елена Михайловна
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Биохимия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Раскин Григорий Александрович
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Патологическая анатомия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.ogrn: 1027812406687
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБОУ ВО ПСПБГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России
author_organization.name: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации
author_organization.ogrn: 1037828001606
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения