name: Биологические in vivo и in vitro опухолевые платформы для доклинических и персонализированных исследований в онкофармакологии
keyword_list: скрининг трансляционная фармакология механизм действия биологическая платформа противоопухолевые средства
abstract: Объект исследования: соединения – производные пиридинкарбоновых кислоты, моноклональные анти-PD-L1 антитела; опухолевые платформы для трансляционной онкофармакологии.
  Цель работы: на основе разработанных гуманизированных биологических опухолевых платформ экспериментально определить противоопухолевый персонализированный потенциал ряда перспективных антибластомных средств в отношении некоторых злокачественных опухолей эпителиального происхождения. 
  В основе методологических подходов к планированию и выполнению настоящей работы лежат принципы фундаментальности, комплексности, междисциплинарности, гуманности и этики. Для выработки подходов к созданию биологических моделей персонализированного канцерогенеза использовали методы биотехнологии, гуманизации в виде облучения животных и трансплантации иммунных клеток человека, выращивания трехмерных конструктов из единой опухолевой клетки – представительницы одного из опухолевых клонов. Для разработки технологии синтеза оригинальных молекул применяли методы органического синтеза. Для изучения противоопухолевого действия новых соединений применяли методы оценки роста опухоли, метастазирования, выживаемости животных. При изучении механизмов действия соединений использовали иммуноферментный, иммуногистохимический, молекулярно-генетический методы, в том числе методы амплификации нуклеиновых кислот, полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, секвенирования по Sanger. Для определения потенциальных мишеней для направленного фармакологического воздействия производных нуклеозидов использовали метод молекулярного докинга с определением афинности и энергии связывания молекул и активных центров биомишеней. При проведении фармакокинетических исследований применяли метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для анализа результатов исследования использовали либо специальные программные среды анализа показаний приборов и аппаратов, либо пакеты статистических программ BioStat и SPSS. 
  В работе были разработаны уникальные биологические in vivo и in vitro биологические платформы немелкоклеточного ALK-экспрессирующего рака легкого, трижды негативного EGFR-экспрессирующего рака легкого и GATA3(-)/CR5/6(-) рецидивной PD-L1-экспрессирующей мышечно-неинвазивной уротелиальной карциномы, отвечающие требованиям проведения доклинических персонализированных исследований окнофармакологических лекарственных средств. На основе разработанной биологической модели аденокарциномы легкого был установлен противоопухолевых потенциал соединения АХ-554, определены ключевые молекулярные аспекты механизма антибластомного действия при указанном типе опухоли, установлены закономерности системной кинетики, биодоступности при внутривенном и внутрижелудочном путях введения, а также, что имеет особенное научно-практическое значение, выявлены особенности тканевого накопления действующего вещества в опухолевом узле. Проведение молекулярных докинговых исследований молекул производных нуклеозидов ЛХТ-13-19 и ЛХТ-17-19 позволило определить потенциальные мишени, к которым у молекул спрогнозирован максимальный аффинитет. На основании полученных данных была разработана инновационная органоидная модель трижды негативного EGFR-экспрессирующего рака легкого, позволившая в лабораторных условиях валидировать результаты докинговых исследований и отобрать молекулу ЛХТ-17-19 в качестве потенциального таргетного лекарственного средства. Гуманизированная модель на основе NOG/SCID мышей с гетеоротопическим ксенографтом одного из молекулярных вариантов рака мочевого пузыря GATA3(-)/CR5/6(-) рецидивной PD-L1-экспрессирующей мышечно-неинвазивной уротелиальной карциномы позволила определить особенности ответа опухоли на иммунобиологическую терапию препаратом анти-PD-L1 антител, выявить совокупность внутриклеточных факторов, обусловливающих успех терапии.
  Результаты работы внедрены в учебную работу кафедры фармакологии и фармацевтической технологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), в научно-исследовательскую работу кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), лаборатории фундаментальной и прикладной фармакологии отдела молекулярной и клинической фармакологии ФГБУ «НМИЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, отдела химии, технологии синтетических лекарственных средств и аналитического контроля АО «Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ».
  Область применения – фармакология, клиническая фармакология.
chairman_dissertation_council.name: Михаил
chairman_dissertation_council.surname: Покровский
chairman_dissertation_council.patronymic: Владимирович
chairman_dissertation_council.position: Заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: A-4427-2017
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 6602105777
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Николай
organization_supervisor.surname: Репников
organization_supervisor.patronymic: Иванович
organization_supervisor.position: Проректор по науке и инновациям
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.15.63
rubrics.name: Молекулярная фармакология и токсикология
rubrics.code: 34.45.21
rubrics.name: Частная фармакология
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
oecds.code: 02.06.CT
oecds.name: CELL & TISSUE ENGINEERING
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
oecds.code: 03.01.QA
oecds.name: MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 3.3.6.
supervisors.fio: Блинова Е.В.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Абакушина Е.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Онкология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Заборовский А.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Шимановский Н.Л.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
protection_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
protection_organization.ogrn: 1023101664519
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: АО "ВНЦ БАВ"
author_organization.name: Акционерное общество "Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ"
author_organization.ogrn: 1045006122325
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Хозяйственные общества, образованные из государственных предприятий, добровольных объединений государственных предприятий
author_organization.okopf: Непубличные акционерные общества