name: Морфогенетические механизмы межклеточных взаимодействий компонентов местного иммунитета при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких
keyword_list: ФИБРОЗНО-КАВЕРНОЗНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ, ЛОКАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ, ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ИММУНОГИСТОХИМИЯ,
abstract: Цель исследования - установить особенности межклеточных взаимодействий компонентов местного иммунитета при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких для определения прогностических и диагностических критериев агрессивности его течения и обоснования возможности применения таргетной терапии.Задачи исследования:1. Определить особенности морфологической структуры легких и степень обсеменения легочной ткани при ФКТ и сопоставить с активностью бактериовыделения и эпидемической ситуацией по ТБ в Республике Крым.2. Выявить иммунофенотипические и морфофункциональные особенности популяции макрофагов и лимфоцитов и их значение в дисрегуляции имунного ответа формировании иммунологического дисбаланса при ФКТ.3. Изучить патогенез и морфологические особенности процессов ангиогенеза и васкуляризации при ФКТ легких.4. Определить морфофункциональные характеристики альвеолярных эпителиальных клеток в отношении синтетической активности сурфактант-ассоциированных апопротеинов и установить их роль в дисрегуляции иммунного ответа при ФКТ.5. Установить ультраструктурные изменения мукоцилиарного аппарата бронхов и аэрогематического барьера при ФКТ легких для определения критериев прогрессии и декомпенсации дыхательной недостаточности.6. Разработать патогенетически обоснованные диагностические и прогностические критерии оценки агрессивности течения ФКТ и обосновать возможность применения таргетной терапии, направленной на ключевые звенья патогенеза ТБ.ВЫВОДЫ1. Фиброзно-кавернозный туберкулез, характеризующийся массивным бактериовыделением и поражением преимущественно лиц мужского пола трудоспособного возраста (20-50 лет), является лидирующей причиной летальности больных с легочными формами туберкулезного процесса на фоне  позитивной динамики показателей заболеваемости, распространенности и смертности пациентов с туберкулезом в Республике Крым.2. Активация бактериовыделения при фиброзно-кавернозном туберкулезе характеризуется дестабилизацией экссудативно-пролиферативных процессов с формированием трехслойной каверны; очаговых некробиотических изменений грануляционного и фиброзного слоев; бактериальной инсеминацией просвета каверны, дренирующего бронха и участков перифокальной пневмонии; преобладанием активных гранулем в перикавернозной зоне.3. По мере прогрессирования фиброзно-кавернозного туберкулеза увеличивается объем гиперпластических, метапластических и диспластических изменений бронхиального эпителия с постадийной интенсификацией пролиферативной активности эпителиоцитов, что способствует снижению мукоцилиарного клиренса и усилению обструкции бронхов. Увеличение количества Ki-67+ клеток более чем в 2 раза в сравнении с контрольной группой свидетельствует о повышении риска развития плоскоклеточной карциномы. 4. Превалирующим типом клеток макрофагального пула при фиброзно-кавернозном туберкулезе независимо от активности бактериовыделения являются CD68+/VEGF-A+ макрофаги 2 типа, индуцирующие векторную дифференцировку клеточного цитотоксического иммунного ответа.5. Фиброзно-кавернозный туберкулез независимо от активности бактериовыделения характеризуется гиперпродукцией VEGF-A и дисрегуляцией процессов ангиогенеза легочной ткани, что приводит к нарушению рекрутинга клеток иммунной системы и неэффективной адресной доставке лекарственных средств в очаг специфического воспаления.6. Определение популяции макрофагов с цитотоксическим иммунофенотипом (CD68+/CD4+/CD8+) в участках интактной легочной ткани, особенно в краях легочной резекции является диагностическим критерием прогрессирования фиброзно-кавернозного туберкулеза и негативным прогностическим критерием диссеминации туберкулезного процесса.7. Фиброзно-кавернозный туберкулез независимо от активности бактериовыделения характеризуется иммунодефицитным состоянием вследствие дискоординационного взаимодействия клеток макрофагального и лимфоидного происхождения. 8. Незавершенный фагоцитоз M. tuberculosis приводит к перепрограммированию макрофагов во 2 функциональный тип, характеризующийся иммуномодуляторным и тканевым ремоделирующим фенотипом с активацией рецептора MHCI на поверхности клеток необходимого для антигенной презентации лимфоцитам и формирования противовоспалительного имунного ответа. При этом на клеточных мембранах визуализируются рецепторы Caspase-3 (эффектор апоптоза), маскирующие инфицированный макрофаг от уничтожения CD8+ цитотоксическими лимфоцитами, замыкая «порочный круг» механизма «побега» микобактерии от клеточных компонентов системы местной защиты легких.9. Сдвиг иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 за счет цитотоксических Т-лимфоцитов более чем в 2 раза сигнализирует о пролонгации воспаления и переводе его в латентную фазу. Иммунорегуляторный индекс с соотношением CD4/CD8 не менее 0,70 в комплексе с наличием плазматических CD138+ клеток – достоверный прогностический и диагностический критерий реактивации туберкулезного процесса при фиброзно-кавернозной форме.
chairman_dissertation_council.surname: Кубышкин А. В.
chairman_dissertation_council.position: Заведующий кафедрой общей и клинической патофизиологии
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
organization_supervisor.surname: Фалалеев А. П.
organization_supervisor.position: И.о. ректора Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования "Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского"
organization_supervisor.degree: Доктор технических наук
rubrics.code: 76.03.53
rubrics.name: Патологическая физиология
oecds.code: 03.01.UM
oecds.name: PHYSIOLOGY
oecds.code: 03.01.TM
oecds.name: PATHOLOGY
speciality_codes.name: Патологическая физиология
speciality_codes.code: 14.03.03
supervisors.fio: Кубышкин А.В.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Патологическая физиология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Черешнев В.А.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Патологическая физиология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Дубина М.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Онкология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "КФУ им. В.И. Вернадского"
protection_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского"
protection_organization.ogrn: 1149102048578
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: МА имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО "КФУ им. В.И. Вернадского"
author_organization.name: Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО "КФУ им. В.И. Вернадского"
author_organization.ogrn: 1149102048578
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения