name: Синтез и противотуберкулезная активность новых производных пиридоксина
keyword_list: Лекарственная устойчивость Противотуберкулезная активность Туберкулез Производные витамина В6 Витамин В6
abstract: Объектом исследования являются производные пиридоксина (витамина В6), функционализированные фрагментами изониазида и этамбутола. Цель работы: синтез широкого ряда соединений на основе производных пиридоксина, содержащих противотуберкулезные фармакофорные фрагменты и исследование их биологической активности. Целевые соединения получены с использованием различных методов классического органического синтеза. Состав и структура соединений доказаны с помощью методов ЯМР-спектроскопии (1H, 13C, NOESY), масс-спектрометрии высокого разрешения, а в некоторых случаях - рентгеноструктурного анализа и ИК-спектроскопии. Исследование противотуберкулезной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro проводилось с использованием валидированных биологических методов: метода REMA, пролиферативного MTT-теста. Исследования in vivo регламентировались соответствующими нормативными документами. Научная новизна: впервые синтезирован широкий ряд изоникотиноилгидразонов, гидразидов, а также адамантановых, этан-1,2-диаминовых и пиперазиновых производных на основе витамина В6. Показано, что изоникотиноилгидразоны по второму и пятому положениям пиридоксина в растворе ДМСО существуют в виде E-изомеров, в то время как изоникотиноилгидразоны по шестому положению - в виде смеси E- и Z-изомеров. Изучено влияние УФ-облучения и температуры на взаимные переходы E- и Z-изомеров. Предложен удобный способ получения 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2,4-диметилпиридин-6-карбальдегида, ключевой стадией которого является селективный гидрогенолиз ацетоксиметильной группы в четвертом положении 5-гидрокси-2,3,4-трис(ацетоксиметил)-6-метилпиридина под действием цинка в уксусной кислоте. Предложены методики селективного ацетилирования гидроксиметильных групп в пятом и шестом положениях 6-гидроксиметилпиридоксина. Показана возможность получения замещенных по второму и шестому положению аминометильных производных пиридоксина путем алкилирования первичных аминов ацетоксиметильными производными пиридоксина. Скрининг противотуберкулезной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro и in vivo позволил выявить перспективного кандидата в противотуберкулезное лекарственное средство. Результаты: 1. Разработаны методики синтеза 83 новых производных пиридоксина, структуры которых доказаны методами ЯМР 1Н, 13С, масс-спектрометрии, а в ряде случаев - двумерной ЯМР-спектроскопии, РСА и ИК-спектроскопии. 2.Показано, что изоникотиноилгидразоны по второму и пятому положениям пиридоксина в растворе ДМСО существуют в виде E-изомеров, в то время как изоникотиноилгидразоны по шестому положению - в виде смеси E- и Z-изомеров. Показано влияние УФ-облучения и температуры на взаимные переходы E- и Z-изомеров. 3.Предложен способ получения 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2,4-диметилпиридин-6-карбальдегида, ключевой стадией которого является селективный гидрогенолиз ацетоксиметильной группы в четвертом положении 5-гидрокси-2,3,4-трис(ацетоксиметил)-6-метилпиридина под действием цинка в уксусной кислоте. 4.Разработаны методики селективного окисления гидроксиметильных групп в пятом и шестом положениях 6-гидроксиметилпиридоксина. 5.Показана возможность получения 2- и 6-аминометильных производных пиридоксина путем алкилирования первичных аминов ацетоксиметильными производными пиридоксина. 6.Установлено, что некоторые из производных пиридоксина, содержащие фрагменты адамантана, обладают сопоставимой с противовирусным препаратом амантадином активностью в отношении вируса гриппа H3N2. 7.По результатам скрининга противотуберкулезной активности синтезированных соединений in vitro выявлено четыре активных соединения. Дальнейшие углубленные исследования противотуберкулезной активности и токсичности in vitro и in vivo позволили выявить перспективного кандидата в противотуберкулезное лекарственное средство. Разработана пятистадийная, лабораторная методика синтеза кандидата в противотуберкулезное средство (соединение-лидер) и проведены все необходимые исследования in vitro и in vivo. Полученные данные дают право на проведение официальных доклинических испытаний. Соединений лидер может зарекомендовать себя при лечении туберкулеза с лекарственной устойчивостью.
chairman_dissertation_council.name: Игорь
chairman_dissertation_council.surname: Антипин
chairman_dissertation_council.patronymic: Сергеевич
chairman_dissertation_council.position: Председатель
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: B-8545-2014
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7003413209
chairman_dissertation_council.rinc_id: 47761
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-9882-7035
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Дмитрий
organization_supervisor.surname: Таюрский
organization_supervisor.patronymic: Альбертович
organization_supervisor.position: Проректор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.23.23
rubrics.name: Витамины. Коферменты
rubrics.code: 31.21.27
rubrics.name: Гетероциклические соединения
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Органическая химия
speciality_codes.code: 02.00.03
supervisors.fio: Штырлин Н. В.
supervisors.scientific_degree: Кандидат химических наук
supervisors.speciality_code: Органическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Бурилов А. Р.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Химия элементоорганических соединений
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Марьясов М. А.
opponents.scientific_degree: Кандидат фармацевтических наук
opponents.speciality_code: Фармацевтическая химия, фармакогнозия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ", ФГАОУ ВО КФУ, КФУ, КАЗАНСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ, КАЗАНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ"
protection_organization.ogrn: 1021602841391
protection_organization.supervisor_name: ИЛЬШАТ
protection_organization.supervisor_surname: ГАФУРОВ
protection_organization.supervisor_patronymic: РАФКАТОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФГАОУ ВО "КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ", ФГАОУ ВО КФУ, КФУ, КАЗАНСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ, КАЗАНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ"
author_organization.ogrn: 1021602841391
author_organization.supervisor_name: ИЛЬШАТ
author_organization.supervisor_surname: ГАФУРОВ
author_organization.supervisor_patronymic: РАФКАТОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения