name: Разработка персонализированного подхода к терапии психических заболеваний на основе терапевтического лекарственного мониторинга и оценки концентрации потенциального биомаркера
keyword_list: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ, АНТИПСИХОТИКИ, N-АЦЕТИЛАСПАРТАТ, ФАРМАКОКИНЕТИКА, ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
abstract: Разработаны и валидированы: методика одновременного определения антипсихотических препаратов (АП) и их метаболитов в сыворотке крови методом ВЭЖХ-МС-МС; методика количественного определение N-ацетиласпарата (NAA) в плазме крови методом ВЭЖХ-МС-МС. Впервые в условиях полипрагмазии АП у пациентов с шизофренией получены значения эффективных концентраций и распределения по диапазонам отдельно для каждого препарата. Обоснована целесообразность одновременной оценки концентрации АП и его активного метаболита для проведения эффективного ТЛМ. Показано, что это крайне важно для рисперидона (метаболит: 9-гидроксирисперидон) и в меньшей степени - для арипипразола (метаболит – дегидроарипипразол) и клозапина (один из метаболитов норклозапин). Доказана обоснованность подсчета MPR (отношения концентрации метаболита к концентрации основного вещества) как показателя функциональной активности ферментативных систем печени (фенотипирование пациентов по данному признаку) и возможного показателя токсических эффектов. Впервые проведено определение NAA как потенциального биомаркера в группе здоровых добровольцев (вариант нормы) и в группах людей с психическими расстройствами (депрессия в позднем возрасте). Полученные результаты свидетельствуют о возможности измерения содержания NAA как средства контроля состояния пациента и выраженности терапевтического воздействия медикаментозной терапии. Проведено генотипирование и оценена связь между концентрацией оланзапина и типом метаболизма по цитохромам CYP1A2 и CYP2D6. Установлено, что для некурящих пациентов основным ферментом биотрансформации оланзапина является изоформа CYP2D6, а не CYP1A2. Разработана высокочувствительная методика определения содержания в сыворотке крови 8 лекарственных веществ и 3 метаболитов (содержащихся в одном образце). Методика отвечает основным требованиям, предъявляемым к аналитическим методам, используемым для изучения распределения лекарственных препаратов в биологических жидкостях. Данная методика применялась при исследованиях клинической фармакокинетики и успешно используется при проведении ТЛМ в ФГБНУ НЦПЗ. Разработана высокочувствительная, точная, валидированная методика количественного определения в биоматериале N-ацетиласпартата, отвечающая современным требованиям нормативной документации. Данная методика применяется при оценке эффекта терапии сопоставлением с концентрацией потенциального биомаркера в ФГБНУ "НЦПЗ". Измеренные концентрации NAA позволили уточнить депрессивный статус пациента и пути его лекарственной коррекции. В результате проведенного ТЛМ антипсихотиков в выборке из популяции пациентов получено распределение их концентраций по трем диапазонам - субтерапевтическому, терапевтическому и условно-токсическому. Установлены случаи некомплаентности, значения потенциально опасных токсических концентраций, а также регрессионные зависимости и корреляции между концентрацией и дозой АП. Рассчитано отношение концентрации метаболита к исходному соединению. Показана возможность ошибочной интерпретации данных без учета концентрации активных метаболитов. Полученные значения концентраций АП и их активных метаболитов позволили оптимизировать фармакотерапию (коррекция дозы, отмена, переключение на другой АП). Как результат, возможно снижение количества резистентных случаев, уменьшение сроков госпитализации пациентов, снижение выраженности нежелательных явлений при проводимой терапии, повышение качества жизни пациентов.
chairman_dissertation_council.surname: Середенин С. Б.
chairman_dissertation_council.position: директор
organization_supervisor.surname: Дурнев А. Д.
organization_supervisor.position: директор
rubrics.code: 34.45.21
rubrics.name: Частная фармакология
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Мирошниченко И.И.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Савельева М.И.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Абаимов Д.А.
opponents.scientific_degree: Кандидат биологических наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова"
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
protection_organization.ogrn: 1027739881179
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБНУ НЦПЗ
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр психического здоровья»
author_organization.ogrn: 1027700161147
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения