name: Разработка ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 в качестве сенсибилизаторов действия ингибитора топоизомеразы 1
keyword_list: тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 топоизомераза 1 ингибитор
abstract: Одной из перспективных мишеней – белков репарации ДНК является тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 (Tdp1) – фермент, препятствующий накоплению ковалентных аддуктов топоизомеразы 1 (Top1) с ДНК за счет гидролиза 3’фосфотирозильной связи. 
  Топоизомераза 1 – фермент, отвечающий за изменение топологии ДНК во время репарации, репликации, транскрипции и сегрегации хромосом. Ферментативная активность Top1 включает в себя образование одноцепочечного разрыва ДНК, который позволяет 5’-концу ДНК в разрыве вращаться вокруг неповреждённой цепи, тем самым снимая суперспирализацию ДНК. При этом фермент образует ковалентный комплекс с 3’-концом ДНК. Затем Тор1 катализирует лигирование концов ДНК и высвобождается из комплекса. Ингибиторы Top1 стабилизируют промежуточный ковалентный комплекс Top1-ДНК. Невозможность восстановить структуру ДНК приводит к образованию одноцепочечных разрывов, которые могут превратиться в более токсичные двуцепочечные, что приведет к клеточной гибели. На данный момент два производных камптотецина (CPT), топотекан и иринотекан, стабилизирующие комплекс Top1-ДНК, применяются в клинической практике для лечения ряда онкологических заболеваний.
  Tdp1 расщепляет 3’-фосфодиэфирную связь между остатком Тор1 и 3’-концом ДНК, а также удаляет другие повреждения с 3’-конца ДНК. Таким образом, Tdp1 противостоит ингибиторам Тор1, которые являются достаточно эффективными противораковыми препаратами, и является возможной причиной лекарственной устойчивости некоторых видов рака. Следовательно, применение ингибиторов Tdp1 может увеличить эффективность терапии и/или снизить число и интенсивность побочных эффектов традиционных препаратов.
  Целью настоящей работы является поиск ингибиторов Tdp1 среди производных природных биологически активных веществ и изучение их способности сенсибилизировать опухоли к действию ингибитора Top1 топотекана – противоопухолевого препарата, используемого в клинике. 
  В данной работе была изучена цитотоксичность наиболее эффективных ингибиторов Tdp1 в отношении перевиваемых линий опухолевых клеток. Было показано, что соединения на основе хромена, адамантана и УК обладают умеренной цитотоксичностью или нетоксичны, что позволило выбрать нетоксичные концентрации ингибиторов для изучения их влияния на цитотоксический эффект топотекана. Наиболее эффективными сенсибилизаторами опухолевых клеток к действию топотекана оказались гидразонотиазольные производные УК. Было показано, что соединения 9е и 20d усиливают действие топотекана в 4,7 и 7,5 раз, соответственно. 
  Впервые методом ДНК-комет было показано увеличение количества повреждений ДНК при совместном использовании соединений 9е или 20d с топотеканом, при сравнении с применением только топотекана. При этом сами по себе соединения не вызывали накопления повреждений ДНК. Это может косвенно указывать на то, что молекулярной мишенью исследуемых соединений в живой клетке является Tdp1.
  В данной работе методом проточной цитометрии показано, что соединение 20d при совместном использовании с топотеканом увеличивает количество апоптотических клеток, что позволяет использовать топотекан в более низких концентрациях. 
  Впервые было показано, что ингибитор Tdp1 на основе УК 20d в комбинации с топотеканом усиливает антиметастатический эффект последнего in vivo на модели карциномы Льюис мышей.
chairman_dissertation_council.name: Дмитрий
chairman_dissertation_council.surname: Пышный
chairman_dissertation_council.patronymic: Владимирович
chairman_dissertation_council.position: директор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Член-корреспондент РАН
chairman_dissertation_council.wos_research_id: F-4729-2013
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7006677629
chairman_dissertation_council.rinc_id: 79386
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-2587-3719
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Владимир
organization_supervisor.surname: Коваль
organization_supervisor.patronymic: Васильевич
organization_supervisor.position: и.о. директора
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.15.17
rubrics.name: Макромолекулярные ассоциации и проблемы узнавания в молекулярной биологии
rubrics.code: 34.15.15
rubrics.name: Пространственная структура и свойства биополимеров
rubrics.code: 34.19.23
rubrics.name: Цитоэкология. Реакция клетки на внешние воздействия
oecds.code: 01.06.CQ
oecds.name: BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY
oecds.code: 01.06.CO
oecds.name: BIOCHEMICAL RESEARCH METHODS
oecds.code: 01.06.DR
oecds.name: CELL BIOLOGY
speciality_codes.name: Молекулярная биология
speciality_codes.code: 1.5.3.
supervisors.fio: Лаврик О. И.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Биоорганическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
supervisors.fio: Захаренко А. Л.
supervisors.scientific_degree: Кандидат химических наук
supervisors.speciality_code: Биоорганическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Меркулова Т. И.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Генетика
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Дымова М. А.
opponents.scientific_degree: Кандидат биологических наук
opponents.speciality_code: Молекулярная биология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Кирсанов К. И.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Онкология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ИХБФМ СО РАН
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКОЙ БИОЛОГИИ И ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
protection_organization.ogrn: 1025403659852
protection_organization.supervisor_name: ДМИТРИЙ
protection_organization.supervisor_surname: ПЫШНЫЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: ВЛАДИМИРОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ИХБФМ СО РАН
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКОЙ БИОЛОГИИ И ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
author_organization.ogrn: 1025403659852
author_organization.supervisor_name: ДМИТРИЙ
author_organization.supervisor_surname: ПЫШНЫЙ
author_organization.supervisor_patronymic: ВЛАДИМИРОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения