name: Фармакологическая оценка противопаркинсонических и нейропротективных эффектов агониста mGluR4 рецепторов
keyword_list: mGluR4 рецепторы, болезнь Паркинсона, метаботропные рецепторы, нейропротективный эффект, ZC64-0001, рапиталам
abstract: Объект исследования – производное оксопиридазинов – ZC64-0001.Цель работы: поиск активных модуляторов mGluR4 рецепторов среди производных оксопиридазинов и оценка противопаркинсонических и нейропротективных эффектов соединения- лидера –  ZC64-0001, а также оценка его токсикологической безопасности и основных фармакокинетических параметров; Методы исследования. Исследования выполнены на 710 белых крысах, 316 мышах, 12 кроликах, 600 клеточных линиях. Исследование производных N-замещенных 4-метокси-6-оксо-1-арил-пиридазин-3-карбоксамидов с помощью инструментов молекулярного докинга. Определение механизма действия ZC64-0001 in vitro проведено на культуре клеток клеточной линии HEK293Т, экспрессирующей человеческий mGluR4, по уровню Са2+ в цитоплазме, выброс которого стимулируется добавлением агониста (глутамата). Изучение влияния ZC64-0001 на синдром паркинсонизма in vivo по сравнению с леводопой: синдром паркинсонизма, вызванный введением 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), синдром галоперидол-индуцированной каталепсии, синдром апоморфин-индуцированной стереотипии, синдром оксотреморин-индуцированного тремора.  Экспериментальное исследование нейропротективных свойств ZC64-0001 по сравнению с мексидолом на модели экспериментальной 4-сосудистой 4-минутной ИГМ и на модели тау-ассоциированной нейродегенерации.Изучение острой и хронической токсичности ZC64-0001. Изучение фармакокинетики ZC64-0001 in vitro на панели ADME и in vivo  Исследование всех видов токсичности, а также мутагенности и аллергизирующих свойств.Достигнутые результаты. Результаты исследований наглядно демонстрируют, что новое производное N-замещенных 4-метокси-6-оксо-1-арил-пиридазин-3-карбоксамида под лабораторным шифром ZC64-0001 является позитивным аллостерическим модулятором mGluR4 рецепторов и оказывает антипаркинсоническое действие, что выражается в снижении проявлений оксотреморин-индуцированного тремора у крыс. Также ZC64-0001 оказывает нейропротективную активность при четырехминутной четырехсосудистой ишемии головного мозга, проявляющуюся в уменьшении выраженности неврологического дефицита, улучшении показателей двигательной активности в ПЛК и тесте актиметрии, а также предотвращении повышения значений NSE и белка S100b в сыворотке крови. Аналогичный эффект демонстрируется и на модели тау-ассоциированной дегенерации у трансгенных мышей, проявляющейся в улучшении моторных функций. Соединение-лидер ZC64-0001 относится к малотоксичным веществам и не оказывает заметного необратимого общетоксического действия на организм животных при изучении всех видов токсичности. Также ZC64-0001 не обладает аллергенной и цитогенетической активностью.Новизна. Впервые проведен поиск антипаркинсонических субстанций в ряду производных N-замещенных 4-метокси-6-оксо-1-арил-пиридазин-3-карбоксамида с помощью инструментов виртуального скрининга, а именно молекулярного докинга. Впервые изучены механизм действия и специфическая противопаркинсоническая активность соединения лидера ZC64-0001 в экспериментах in vitro и in vivo. Впервые изучены нейропротективные свойства соединения лидера ZC64-0001 по сравнению с мексидолом при моделировании ишемии головного мозга. Впервые изучено влияние ZC64-0001 на развитие нейродегенерации с преимущественным поражением двигательных нейронов по типу бокового амиотрофического склероза в экспериментах на трансгенных мышах линии CD-1 с нейроспецифической экспрессией мутантного гена FUS1-513. Впервые изучены фармакокинетические параметры соединения лидера ZC64-0001 методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Впервые изучены все виды токсичности, аллергизирующее действие и мутагенность соединения лидера ZC64-0001.Внедрение. На основании проведенных исследований можно дать следующие научно-практические рекомендации:– продолжить направленный синтез в группе производных N-замещенных 4-метокси-6-оксо-1-арил-пиридазин-3-карбоксамида с целью поиска веществ, обладающих антипаркинсоническим действием;– рекомендовать разработанную модель тау-ассоциированной дегенерации к применению при определении наличия нейропротективных эффектов препаратов;– продолжить изучение механизмов антипаркинсонического и нейропротективного действия соединения-лидера.Эффективность. Изучаемое соединение эффективно в отношении болезни Паркинсона и ассоциированных с ней ишемических повреждений головного мозга.Область применения. Нейрофармакология, неврология.
chairman_dissertation_council.surname: Покровский М.В.
chairman_dissertation_council.position: Заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
organization_supervisor.surname: Репников Н.И.
organization_supervisor.position: Проректор по науке
organization_supervisor.degree: Кандидат физико-математических наук
rubrics.code: 76.29.51
rubrics.name: Неврология
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
rubrics.code: 34.45.21
rubrics.name: Частная фармакология
oecds.code: 03.01.QA
oecds.name: MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL
oecds.code: 03.02.RT
oecds.name: CLINICAL NEUROLOGY
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Покровский М.В.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Воронина Т.А.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Блинова Е.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
protection_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
protection_organization.ogrn: 1023101664519
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
author_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
author_organization.ogrn: 1023101664519
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения