name: Этиленфосфаты и поли(этиленфосфаты): дизайн, синтез и пост-модификация
keyword_list: координационный катализ органокатализ полифосфорные эфиры полимеризация с раскрытием цикла
abstract: Актуальность проблемы. Биоразлагаемость и биосовместимость – свойства современного материала, желательные для массового бытового и технического применения и совершенно необходимые при использовании в биомедицине. Такие материалы обычно изготавливают из относительно гидрофобных полиэфиров, таких, как полигликолиды, полилактиды, поли-ε-капролактон, поликарбонаты. В последнее время интерес исследователей привлекают фосфорные аналоги полиэфиров – полифосфоэфиры (ПФЭ). По сравнению с традиционными полиэфирами ПФЭ имеют ряд преимуществ: 1) химическое многообразие, обусловленное наличием пятивалентного фосфора в основной цепи полимера; 2) регулируемая в широких пределах гидрофильность; 3) специфический ферментативный гидролиз; 4) структурное сродство с ДНК, РНК и тейхоевыми кислотами.
  Степень разработанности темы. Современные и эффективные подходы, основанные на полимеризации с раскрытием цикла (ПРЦ), нашли применение в синтезе ПФЭ с конца 80-х годов. Преимущества ПРЦ заключаются в возможности контроля (заданная степень полимеризации DPn, узкая полидисперсность ĐM) растущей полимерной цепи варьированием соотношения мономер/инициатор; возможности инициирования и/или обрыва цепи с одновременной функционализацией полимера; а также дизайна циклических мономеров варьированием экзо-циклического заместителя у атома фосфора. Вместе с тем, несмотря на более чем 30 лет интенсивных и плодотворных исследований, оставался нераскрытым ряд фундаментальных вопросов: 1) механизм ПРЦ этиленфосфатов, эффективность катализаторов различных типов; 2) механизм гидролиза и гидролитическая ста-бильность ПФЭ, токсичность полифосфатов и продуктов их гидролиза, возможность регулировать гидролитическую стабильность ПФЭ; 3) простые и эффективные методы пост-модификации ПФЭ.
  Целью работы является разработка эффективных методов синтеза и постмодификации ПФЭ, а также исследование возможности применения получаемых полимеров в биомедицинских приложениях. Задачами исследования являются: 1) экспериментальное и теоретическое исследование механизмов координационной и органокаталитической ПРЦ этиленфосфатов, конкуренции ПРЦ и переэтерификации; 2) поиск эффективных катализаторов ПРЦ этиленфосфатов различных классов, обеспечивающих высокую степень контроля цепи и возможность получения (со)полимеров этиленфосфатов с традиционными циклическими мономерами ПРЦ (лактонами, лактидами) на их основе; 3) создание ПФЭ, способных к быстрому гидролитическому расщеплению; 4) дизайн и разработка воспроизводимых методов синтеза этиленфосфатных мономеров полимеризационной чистоты, способных к быстрой и эффективной постполимеризационной модификации; 5) оценка возможности использования поли(этиленфосфатов) в регенеративной медицине и в области доставки лекарственных препаратов. Объектами исследования являются этиленфосфатные мономеры, поли(этиленфосфаты) и катализаторы ПРЦ. Предметом исследования являются: эффективные и универсальные катализаторы ПРЦ, новые этиленфосфатные мономеры полимеризационной чистоты и полимеры – ПФЭ – на их основе, токсичность и биосовместимость ПФЭ, возможные пути химической пост-модификации ПФЭ. Научная новизна работы состоит в 1) сравнительном исследовании ПРЦ этиленфосфатов, этиленфосфонатов и этиленфосфоамидатов при катализе производными 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (BHT-H) с Mg, Al, Ca и Zn, демонстрации высокой эффективности одно-компонентного катализатора [(BHT)Mg(THF)(μ-OBn)]2 в получении статистических сополиме-ров с дилактидом (L-LA); 2) теоретическом обосновании “донорно-акцепторного” механизма полимеризации этиленфосфатов при катализе TBD и установлении причины переэтерификации стерически незатрудненных поли(этиленфосфатов), разработке эффективного метода син-теза линейных ПФЭ в присутствии триметилфосфата (TMP); 3) получении полимера с аномально высокой склонностью к фрагментации в слабоосновных условиях на основе нового мономера – глицидилэтиленфосфата, методом комбинации ПРЦ и мягкого кислотного гидролиза; 4) разработке препаративного метода синтеза трет-бутилэтиленфосфата (tBuOEP), синтезе ряда гомо- и сополимеров на основе этого мономера; 4) разработке способа получения (со)полимеров поли(этиленфосфорной кислоты) (PEPA) термолизом (со)полимеров поли(tBuOEP); 5) демонстрации нетоксичности солей PEPA, а также высокой эффективности кальциевых солей в остеогенной дифференцировке стволовых клеток; 6) изучении возможно-сти использования аддуктов блок-сополимеров PEPA в инъекционной доставке противовирусных препаратов. Практическая и теоретическая значимость работы заключается в: 1) доказательстве эффективности координационного катализатора [(BHT)Mg(THF)(μ-OBn)]2 в ПРЦ циклических этиленфосфатов разных классов и демонстрации возможности получения сополимеров эти-ленфосфатов с L-LA с его участием; 2) демонстрации действия триметилфосфата (TMP) в качестве конкурентного ингибитора ПРЦ этиленфосфатов с обеспечением формирования линейного полимера; 3) доказательстве “донорно-акцепторного” механизма TBD-катализируемой ПРЦ этиленфосфатов посредством DFT-моделирования и экспериментальных данных; 4) разработке метода пост-модификации ПФЭ, позволяющего регулировать скорость фрагментации полиме-ров; 5) разработке эффективного метода синтеза (со)полимеров поли(этиленфосфорных) кислот (PEPA); 6) демонстрации способности кальциевых солей PEPA инициировать остеогенную дифференцировку стволовых клеток; 7) доказательстве высокой эффективности использования сополимеров mPEG-b-PEPA в качестве полимерного "вектора" для доставки противовирусных препаратов (на примере аддуктов с тенофовир дизопроксилом). Методология диссертационного исследования. Методическая часть исследования со-стояла в разработке воспроизводимых методов синтеза этиленфосфатов и поли(этиленфосфатов), изучении активности катализаторов ПРЦ и методов постмодификации ПФЭ. Для этого был использован широкий спектр синтетических и инструментальных методов. Соединения были получены с использованием реакций нуклеофильного замещения, элиминирования, окисления и ПРЦ. Структура, состав и чистота полученных соединений определялись методами спектроскопии ЯМР высокого разрешения, гель-проникающей хроматографии (ГПХ) и элементного анализа.
chairman_dissertation_council.name: Ирина
chairman_dissertation_council.surname: Белецкая
chairman_dissertation_council.patronymic: Петровна
chairman_dissertation_council.position: заведующая лабораторией элементоорганических соединений
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: H-3684-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 35069022600
chairman_dissertation_council.rinc_id: 46106
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-9705-1434
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Степан
organization_supervisor.surname: Калмыков
organization_supervisor.patronymic: Николаевич
organization_supervisor.position: декан химического факультета МГУ
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.21.21
rubrics.name: Алифатические соединения
rubrics.code: 31.25.19
rubrics.name: Синтез высокомолекулярных соединений. Физико-химические основы синтеза высокомолекулярных соединений
rubrics.code: 31.25.15
rubrics.name: Структура и свойства природных и синтетических высокомолекулярных соединений
rubrics.code: 31.21.18
rubrics.name: Механизмы органических реакций
rubrics.code: 31.21.17
rubrics.name: Реакционная способность
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Органическая химия
speciality_codes.code: 1.4.3.
supervisors.fio: Нифантьев И.Э.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Органическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Грачев М.К.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Химия элементоорганических соединений
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Куркин А.В.
opponents.scientific_degree: Кандидат химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Щекотихин А.Е.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
protection_organization.ogrn: 1037700258694
protection_organization.supervisor_name: ВИКТОР
protection_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
author_organization.ogrn: 1037700258694
author_organization.supervisor_name: ВИКТОР
author_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
author_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения