name: Медьсодержащие производные тиогидантоинов и их конъюгаты с редокс-активными группировками
keyword_list: координационные соединения меди цитотоксическая активность 2-тиогидантоин
abstract: Диагностика и лечение злокачественных опухолей остается одной из основных проблем современной медицины. Онкологические заболевания занимают второе место по смертности после сердечно-сосудистой патологии. Поиск новых противоопухолевых препаратов является актуальным направлением в современной медицинской химии. Противоопухолевые препараты, содержащие в своем составе ионы металлов, играют важную роль в химиотерапии при лечении опухолей. С момента открытия противоопухолевых свойств цисплатина и до сих пор цисплатин является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения некоторых типов онкологических заболеваний. К настоящему времени разработаны и введены в клиническую практику препараты платины второго и третьего поколений: карбоплатин, оксалиплатин, пикоплатин.
  Однако терапевтическое применение препаратов Pt сопряжено с неизбежным развитием ряда тяжелых побочных эффектов, связанных с абиогенностью платины и ее накоплением в организме пациента, обусловленным отсутствием естественных механизмов выведения этого металла из организма. Поэтому внимание исследователей все больше сосредотачивается не на модификации соединений платины, а на поиске новых цитотоксичных координационных соединений биогенных переходных металлов (прежде всего, меди, а также железа, цинка и кобальта), которые должны обладать меньшей общей токсичностью и легче выводиться из организма.
  Целью исследования является создание общих универсальных методов синтеза производных 5-пиридилметилиден-2-тиоимидазол-4-онов с ароматическими и редокс-активными заместителями в 3-м положении тиоимидазолонового цикла и селективного получения на их основе моно- и биядерных координационных соединений меди (+1) и (+2), а также биметаллических координационных соединений Fe/Cu, с высокой цитотоксичностью по отношению к клеточным линиям злокачественных новообразований. Установление зависимости цитотоксической активности от строения и электронных свойств координационного соединения.
  Объектами исследования являлись 3-замещенные 2-тиогидантоины и их производные, а также редокс-активные конъюгаты 2-тиогидантоинов с менадионом, нитроимидазолом и ферроценом и координационные соединения меди на их основе.
  Предметом исследования являлись методы получения и свойства в реакциях комплексообразования с солями меди 3-замещенных 2-тиогидантоинов и их редокс-активных конъюгатов с менадионом, нитроимидазолом и ферроценом, а также методы селективного получения координационных соединений меди различных степеней окисления на основе лигандов 2-тиогидантоинового ряда.
  Практическая и теоретическая значимость работы: 1. показана возможность получения 3-арилзамещенных 2-тиоимидазол-4-онов с донорными и акцепторными заместителями в различных положениях ароматического фрагмента и конъюгатов 2-тиоимидазол-4-онов с различными редокс-активными группировками; 2. разработаны препаративные методы получения моноядерных и биядерных координационных соединений меди Cu(+1), Cu(+2), Cu(+2)Cu(+2), Cu(+2)Cu(+1), Cu(+2)Cu(+1), биметаллических координационных соединений Cu/Fe на основе 3-замещенных-2-тиоимидазол-4-онов; 3. изучены механизмы образования всех описанных классов координационных соединений в ходе редокс-процессов, протекающих при комплексообразовании между производными 2-тиоимидазол-4-онов и солями Cu+2; 4. изучена цитотоксичность полученных координационных соединений in vitro, для соединений лидеров установлены наиболее вероятные механизмы цитотоксического действия, два соединения лидера испытаны in vivo как потенциальные противоопухолевые препараты.
  Достигнутые результаты: 1. Разработаны и оптимизированы методы получения N(3)-замещенных 5-пиридилметилен-2-тиоимидазол-4-онов реакцией первичных аминов, 2-пиридинкарбальдегида и этилизотиоцианатоацетата; 2. Предложена универсальная методология синтеза редокс-активных конъюгатов 2-тиоимидазол-4-онов с менадионом, нитроимидазолом и ферроценом реакциями азид-алкинового циклоприсоединения и карбодиимидного синтеза; 3. Показано, что реакции 3-арилзамещенных 2-тиогидантоинов с CuCl2 приводят к координационным соединениям Cu(+2), Cu(+2)Cu(+2), Cu(+2)Cu(+1), Cu(+1.5)Cu(+1.5), Cu(+1)Cu(+1), Cu(+1) в ходе последовательных окислительно-восстановительных реакций; глубина восстановления меди определяется σ-акцепторными свойствами заместителей при атоме N(3) и природой растворителя; 4. Установлено, что для ферроцен-тиогидантоиновых конъюгатов с донорными заместителями в ферроценовом фрагменте окислительно-восстановительная реакция с CuCl2 протекает межмолекулярно, а в случае конъюгатов с акцепторными заместителями - внутримолекулярно; 5. Показано, что наиболее вероятными механизмами цитотоксического действия координационных соединений Cu(+1.5)Cu(+1.5) является ингибирование теломеразы и интеркалирование ДНК, соединений Cu(+2) – расщепление ДНК и ингибирование теломеразы, а соединений Cu(+2)Cu(+1) и Cu(+1)Cu(+1) – ингибирование теломеразы и индукция образования активных форм кислорода; 6. С использованием библиотеки впервые синтезированных координационных соединений меди шести структурных типов (88 соединений) подтверждена гипотеза о ключевой роли электронных характеристик лиганда, геометрии координационной сферы и степени окисления металла в определении механизма цитотоксического действия металлокомплекса.
chairman_dissertation_council.name: Ирина
chairman_dissertation_council.surname: Белецкая
chairman_dissertation_council.patronymic: Петровна
chairman_dissertation_council.position: заведующая лабораторией элементоорганических соединений
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: H-3684-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 35069022600
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-9705-1434
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Степан
organization_supervisor.surname: Калмыков
organization_supervisor.patronymic: Николаевич
organization_supervisor.position: декан химического факультета МГУ
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.21.29
rubrics.name: Элементоорганические соединения
rubrics.code: 31.21.17
rubrics.name: Реакционная способность
rubrics.code: 31.21.25
rubrics.name: Ароматические соединения
rubrics.code: 31.21.27
rubrics.name: Гетероциклические соединения
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Органическая химия
speciality_codes.code: 02.00.03
speciality_codes.name: Химия элементоорганических соединений
speciality_codes.code: 02.00.08
supervisors.fio: Белоглазкина Е. К.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Химия элементоорганических соединений
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
supervisors.fio: Красновская О. О.
supervisors.scientific_degree: Кандидат химических наук
supervisors.speciality_code: Органическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Верещагин А. Н.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Грачёв М. К.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Химия элементоорганических соединений
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Климочкин Ю. Н.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
protection_organization.ogrn: 1037700258694
protection_organization.supervisor_name: ВИКТОР
protection_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
author_organization.ogrn: 1037700258694
author_organization.supervisor_name: ВИКТОР
author_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
author_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения