name: Полипептидные молекулы и их конъюгаты с диагностическими и терапевтическими агентами для адресной доставки в раковые клетки предстательной железы
keyword_list: диагностические и терапевтические конъюгаты к ПСМА рак предстательной железы Адресная доставка
abstract: Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространённых онкологических патологий среди мужчин в России и во всем мире. Перспективным методом лечения рака простаты является использование адресной доставки лекарственных средств – направленный транспорт лекарственного вещества в заданную область организма, органа или клетки. Преимуществами этого метода является уменьшение побочных эффектов и вводимой дозы препарата при улучшении качества диагностики и терапии. В терапии и диагностике рака простаты возможна направленная доставка целевых молекул в ткани опухоли и в ее метастазы за счет взаимодействия с простатическим специфическим мембранным антигеном (ПСМА) – трансмембранным гликопротеином, локализованным на поверхности клеток простаты и суперэкспрессирующимся в опухолевых клетках. На сегодняшний день предложен ряд низкомолекулярных соединений, селективно связывающихся с ПСМА и имеющих потенциал для использования их в качестве адресных агентов, среди которых самыми перспективными являются производные мочевины (DUPA и DCL). Лиганд DCL ((((S)-5-амино-1-карбоксипентил)карбамоил)-L-глутаминовая кислота), считается наиболее перспективным для адресной доставки к ПСМА, однако методология синтеза ПСМА-направленных конъюгатов с терапевтическими и диагностическими молекулами на его основе остается недостаточно разработанной. Общая структура таких конъюгатов должна включать ПСМА-вектор, соединенный с терапевтическим или диагностическим фрагментом с помощью линкера, увеличивающего аффинность к рецептору. Целью работы является разработка методов стереоселективного синтеза новых полипептидных векторных молекул, содержащих фрагмент DCL для направленной доставки к ПСМА рецептору терапевтических и диагностических агентов различной природы, получение на их основе моно- и бимодальных конъюгатов с терапевтическими препаратами, хелаторами для радионуклидной диагностики и терапии, флуоресцентными метками, и первичное биологическое исследование полученных конъюгатов на возможность применения в диагностике и терапии РПЖ.
  Задачами работы являются: (1) выбор оптимального метода сборки трипептидной линкерной последовательности целевых ПСМА-направленных молекул на основе мочевины DCL с использованием жидкофазного или твердофазного пептидного синтеза (LPPS и SPPS); (2) получение полипептидных векторных платформ с двумя ортогональными функциональными фрагментами (NHBoc-NHFmoc; NHBoc-N3) для синтеза двойных ПСМА-направленных конъюгатов; (3) получение полипептидных векторных платформ с концевыми NH2/N3 фрагментами для получения мономодальных ПСМА-направленных конъюгатов; (4) получение мономодальных конъюгатов полученных векторных молекул с хелаторами различной природы (DOTA, биспидин) и их тестирование на возможность хелатирования радионуклидов, аффинность к ПСМА рецептору и накопление и интернализацию на клеточных культурах РПЖ; (5) получение бимодального тераностического конъюгата с противоопухолевым препаратом доцетакселом и флуоресцентным красителем Sulfo-Cy5 и его биологическое тестирование; (6) получение бимодального диагностического конъюгата с хелатирующим агентом DOTA и флуоресцентным красителем Sulfo-Cy5 и его биологическое тестирование. Теоретическая и практическая значимость. 1) Проведено сравнение и предложен оптимальный метод синтеза полипептидной линкерной последовательности молекулярных платформ на основе мочевины DCL для адресной доставки к ПСМА рецептору; 2) впервые предложены препаративные методики синтеза мономодальных конъюгатов с хелатирующим агентом DOTA и производными биспидина на основе новых разработанных лигандов ПСМА рецептора; 3) разработана методика получения низкомолекулярных ПСМА-направленных бимодальных конъюгатов с комбинацией структурных фрагментов «цитостатический агент - флуоресцентная метка» и «хелатирующий агент - флуоресцентная метка»; 4) проведено биологическое тестирование моно- и бимодальных ПСМА-направленных конъюгатов с хелатором DOTA; исследована цитотоксическая активность и внутриклеточное распределение полученного тераностического конъюгата; исследовано биораспределение на нормальных мышах для бимодального диагностического конъюгата.
chairman_dissertation_council.name: Ирина
chairman_dissertation_council.surname: Белецкая
chairman_dissertation_council.patronymic: Петровна
chairman_dissertation_council.position: заведующая лабораторией элементоорганических соединений
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: H-3684-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 35069022600
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-9705-1434
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Степан
organization_supervisor.surname: Калмыков
organization_supervisor.patronymic: Николаевич
organization_supervisor.position: декан химического факультета МГУ
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.21.25
rubrics.name: Ароматические соединения
rubrics.code: 31.21.19
rubrics.name: Общие синтетические методы
rubrics.code: 31.21.15
rubrics.name: Вопросы строения и стереохимия
rubrics.code: 31.21.17
rubrics.name: Реакционная способность
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Органическая химия
speciality_codes.code: 02.00.03
supervisors.fio: Белоглазкина Е.К.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Органическая химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Юсубов М.С.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Щекотихин А.Е.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Органическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Зефирова О.Н.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Медицинская химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
protection_organization.ogrn: 1037700258694
protection_organization.supervisor_name: ВИКТОР
protection_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
author_organization.ogrn: 1037700258694
author_organization.supervisor_name: ВИКТОР
author_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
author_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения