name: Фармакологическая регуляция гликопротеина-Р в терапии нарушений мозгового кровообращения
keyword_list: Нейропротекторы гликопротеин-Р этилметилгидроксипиридин сукцинат омберацетам фабомотизол модель глобальной ишемии головного мозга модель фокальной ишемии головного мозга транскрипционный фактор Nrf2 HIF-1
abstract: На модели глобальной ишемии мозга впервые показано повышение абсолютного количества белка-транспортера -  P-гликопротеина (Рgp) в коре головного мозга крыс в период 4 - 48 часов  после билатеральной окклюзии общей сонной атрерии (ОСА) и корреляция повышения  Рgp с активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) и количеством транскрипционного фактора Nrf2 в ткани коры головного мозга и увеличением уровня транскрипционного фактора HIF-1. На модели фокальной ишемии мозга показано, что 30- и 60-минутная окклюзия средней мозговой артерии (СМА) с последующей реперфузией приводит к повышению абсолютного количества Pgp в головном мозге через 24 часа после реканализации, что сопровождается активацией ПОЛ и ростом количества транскрипционного фактора Nrf2. Продление срока окклюзии СМА до 3 и 4,5 часов приводит к снижению количества Pgp при реперфузии. 
  Модифицированы и валидированы три оригинальные ВЭЖХ-методики количественного определения препаратов с нейропротективной активностью: этилметилгидроксипиридина сукцината, омберацетама и фабомотизола в плазме крови кроликов. Установлено, что фармакокинетика ни одного из них не зависит от функционирования Pgp, т.е. они не являются субстратами данного транспортера. Выявлено, что этилметилгидроксипиридина сукцинат и фабомотизол при курсовом введении кроликам ингибируют функциональную активность Pgp, а фабомотизол также снижает его относительное количество на билиарной поверхности гепатоцитов.
  На кроликах показано, что односторонняя окклюзия ОСА не вызывает изменения активности Pgp на уровне целостного организма. Это свидетельствует о том, что анализ количества маркерного субстрата Pgp фексофенадина в головном мозге на фоне его ишемии может характеризовать изменение активности транспортера локально в ГЭБ. Проведена оценка активности Pgp локально в ГЭБ крыс по содержанию фексофенадина в коре головного мозга в норме. Показано повышение функциональной активности транспортера в ГЭБ на фоне курсового введения животным классического индуктора Pgp − рифампицина и снижение на фоне ингибитора − омепразола. Показано, что комбинация нейропротективного средства-субстрата Pgp – нимодипина и ингибитора транспортера – омепразола при курсовом введении крысам на модели глобальной ишемии мозга снижает смертность и уровень неврологического дефицита животных по сравнению с эффектом нимодипина. Установлена неэффективность ингибирования Pgp в ГЭБ при фокальной ишемии мозга, связанная со снижением функциональной активности транспортера в барьере и нарушением его проницаемости.
  Полученные данные о повышении абсолютного количества Pgp в мозге на фоне глобальной церебральной ишемии создают предпосылки для корректировки доз лекарственных средств-субстратов транспортера в сторону увеличения при фармакотерапии ишемических поражений мозга. 
  Установленное повышение выживаемости животных на фоне билатеральной окклюзии ОСА при комбинированном введении нимодипина и омепразола определяет перспективу ингибирования активности транспортера в ГЭБ на фоне глобальной ишемии мозга. Не подтверждена целесообразность ингибирования Pgp при фокальной ишемии мозга.
  Данные о независимости фармакокинетики этилметилгидроксипиридина сукцината, омберацетама и фабомотизола от функционирования Pgp подтверждают возможность их безопасного применения в комбинации с модуляторами активности транспортера. Полученные данные о том, что этилметилгидроксипиридина сукцинат и фабомотизол снижают функциональную активность Pgp на уровне целостного организма, указывают на возможность применения этих препаратов в качестве положительного контроля пониженной функциональной активности белка-транспортера при поиске веществ аналогичного действия.
chairman_dissertation_council.name: Сергей
chairman_dissertation_council.surname: Середенин
chairman_dissertation_council.patronymic: Борисович
chairman_dissertation_council.position: Научный руководитель
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: S-6574-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7004680975
chairman_dissertation_council.rinc_id: 80696
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Андрей
organization_supervisor.surname: Дурнев
organization_supervisor.patronymic: Дмитриевич
organization_supervisor.position: и.о. директора института
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
oecds.code: 03.01.QA
oecds.name: MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Якушева Е.Н.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Мирошниченко И.И.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Зарубина И.В.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Яснецов В.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБНУ "НИИ ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА"
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА"
protection_organization.ogrn: 1027739881179
protection_organization.supervisor_name: АНДРЕЙ
protection_organization.supervisor_surname: ДУРНЕВ
protection_organization.supervisor_patronymic: ДМИТРИЕВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБОУ ВО РЯЗГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "РЯЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П. ПАВЛОВА" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
author_organization.ogrn: 1036212013408
author_organization.supervisor_name: РОМАН
author_organization.supervisor_surname: КАЛИНИН
author_organization.supervisor_patronymic: ЕВГЕНЬЕВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения