name: «Влияние гуморальных факторов гомеостатической пролиферации на T-регуляторные клетки в норме и при ревматоидном артрите in vitro»
keyword_list: T-регуляторные клетки, ревматоидный артрит, гомеостатическая пролиферация, супрессорная активность t-регуляторных клеток, Интерлейкин-7, интерлейкин-15.
abstract: В последнее время широко обсуждается роль лимфопении в развитии аутоиммунных заболеваний. Её негативные эффекты многообразны и в основном связаны с процессом гомеостатической пролиферации (ГП). ГП - это процесс восстановления и поддержания пула T-лимфоцитов на определенном уровне, который варьируется в узком диапазоне. Для обеспечения ГП необходим сигнал от T-клеточного рецептора, повышенные уровни IL-7 и IL-15, а также сигналы ко-стимуляции. При этом сила сигнала от T-клеточного рецептора определяет интенсивность ГП. Если клетка получает слабый (тонический) сигнал от от T-клеточного рецептора в условиях повышенных уровней IL-7 и IL-15, которые продуцируются в условиях лимфопении, то клетка вступает в медленную ГП, если сигнал от T-клеточного рецептора сильный, т.е. клетка специфически распознает свой антиген, то такая клетка в этих условиях вступит в быструю ГП. ГП несет ряд негативных эффектов, таких как снижение разнообразия репертуара T-клеточных рецепторов, образование "суррогатных" клеток памяти с "memory-like" фенотипом, а также может приводить к экспансии аутореактивных клонов T-клеток. Основными клетками, обеспечивающими периферическую толерантность и контролирующими эффекторные T-лимфоциты являются T-регуляторные клетки, которые обладают широким спектром супрессорных механизмов. Однако на сколько эффективны эти клетки при ГП до недавнего времени оставалась неизученным. В ряде исследований показано, что при ревматоидном артрите (РА) повышено содержание T-регуляторных клеток в синовии, однако, несмотря на это не происходит разрешения воспалительного процесса. Это ставит вопрос о функциональной состоятельности T-регуляторных при РА. Таким образом целью данного исследования было изучить функциональные и фенотипические характеристики T-регуляторных клеток под влиянием факторов ГП у пациентов с РА в сравнении со здоровыми донорами.В исследование вошло 25 условно-здоровых доноров и 35 пациентов с РА. Группы доноров и пациентов были сопоставимы по полу и возрасту. Методом иммуномагнитной сепарации выделялись чистые T-регуляторные клетки, которые затем культивировались с мононуклеарами в соотношении 1:1 под влиянием различных факторов ГП. Оценивался супррессорный индекс T-регуляторных клеток по способности подавлять пролиферацию CD4 и CD8 лимфоцитов, оценивалось изменение экспрессии ряда функциональных молекул T-регуляторными клетками, а также оценивались концентрации IL-10 и TGFbeta - как наиболее важных супрессорных цитокинов. В результате исследования не было обнаружено отличий в супрессорной активности T-регуляторных клеток у пациентов с РА. Также, вобеих группах доноров и пациентов с РА супрессорная активность T-регуляторных клеток сохранялась на высоком уровне под влиянием IL-7 и IL-15 - условия аналогичные медленной ГП. При этом супрессорная активность T-регулятоных клеток резко снижалась, когда действие цитокинов ГП - IL-7 и IL-15 сопровождалось стимуляцией T-клеточного рецептора anti-CD3 антителами, которые в используемой концентрации обеспечивали сильный сигнал от T-клеточного рецептора - аналог быстрой ГП. Кроме этого в периферической крови пациентов было обнаружено повышение содержания T-регуляторных клеток с экспрессией хемокинового рецептора CCR4 и снижение процентного содержания клеток с поверхностной экспрессией CTLA-4. Также при РА было повышено содержание CD4+RORyt+FoxP3+ и CD4+RORyt+FoxP3-лимфоцитов, которое коррелировало с активностью заболевания, оцениваемой по DAS-28.Таким образом, в результате исследования не было обнаружено снижения супрессорной активности общего пула T-регуляторных клеток периферической крови при РА. Однако было выявлено снижение способности T-регуляторных клеток подавлять пролиферацию T-респондеров в условиях, аналогичных быстрой ГП, что представляет дополнительный механизм, лежащий в основе негативного влияния гоместатической пролиферации на баланс в иммунной системе в условиях лимфопении. Это открывает новый механизм негативного влияния ГП, связанного с увеличением риска развития аутоиммунных заболеваний.
chairman_dissertation_council.surname: Козлов В. А.
chairman_dissertation_council.position: Научный руководитель
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
organization_supervisor.surname: Силков А. Н.
organization_supervisor.position: Врио директора
organization_supervisor.degree: Доктор биологических наук
rubrics.code: 34.43.15
rubrics.name: Сравнительная иммунология
rubrics.code: 34.43.35
rubrics.name: Регуляция иммунного ответа
rubrics.code: 34.43.55
rubrics.name: Аутоиммунные состояния
oecds.code: 03.01.QA
oecds.name: MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL
oecds.code: 03.01.NI
oecds.name: IMMUNOLOGY
speciality_codes.name: Клиническая иммунология, аллергология
speciality_codes.code: 14.03.09
supervisors.fio: Козлов В.А.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Клиническая иммунология, аллергология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Топтыгина А.П.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Клиническая иммунология, аллергология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Повещенко О.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Клеточная биология, цитология, гистология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: НИИФКИ
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии"
protection_organization.ogrn: 1025402458740
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: НИИФКИ
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии"
author_organization.ogrn: 1025402458740
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения