name: Экспериментальное изучение биотрансформации и фармакокинетики потенциального анксиолитика ГМЛ-1
keyword_list: анксиолитики, гмл-1, фармакокинетика, биотрансформация
abstract: Впервые изучена биотрансформация и фармакокинетика соединения ГМЛ-1 у крыс и кроликов, рассчитаны основные фармакокинетические параметры. Методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием изучен метаболизм соединения ГМЛ-1. Обнаружено 3 продукта биотрансформации с соответствующими молекулярными ионами. Установлено, что основными направлениями биотрансформации ГМЛ-1 являются окислительные реакции, приводящие к образованию гидроксилированного, метилированного и деметилированного метаболитов. В плазме крови кроликов регистрировался только дигидроксилированный метаболит. Соединение ГМЛ-1 определяется в плазме крови и органах крыс на протяжении 10-12 ч. Показано, что ГМЛ-1 распределяется в органах и тканях неравномерно. Тканевая доступность в печени составила 4,79, в органе-мишени – мозге – 0,35. Установлено, что после однократного внутрижелудочного введения ГМЛ-1 в дозе 10 мг/кг с суточной мочой выводится 0,08%, а с суточным калом 0,39% неизмененного соединения (от введенной дозы). Абсолютная биодоступность соединения ГМЛ-1 после однократного внутрижелудочного введения составила 21,5%, что говорит о потенциальной возможности разработки пероральной ЛФ. Впервые изучена фармакокинетика нового анксиолитика ГМЛ-1 у кроликов, рассчитаны основные фармакокинетические параметры. Исходя из высокой величины относительной биодоступности таблеточной массы ГМЛ-1 в сравнении с субстанцией (101,7%) можно придти к выводу о целесообразности разработки таблетированной ЛФ ГМЛ-1. Выявлены существенные межвидовые различия в фармакокинетике ГМЛ-1 после его перорального введения у крыс и кроликов. Соединение ГМЛ-1 можно отнести к группе «долгоживущих» лекарственных веществ (ЛВ), так как его период полувыведения из плазмы крови крыс и кроликов составил 2,3 ч и 7,0 ч, соответственно.Обоснована перспектива создания таблетированной ЛФ соединения ГМЛ-1. Результаты изучения экскреции соединения ГМЛ-1 с калом крыс показали, что ЛВ полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток. Это говорит о потенциальной возможности применения пероральных ЛФ. Целесообразность создания ЛФ ГМЛ-1 для приема внутрь подтверждена его высокой степенью абсолютной биодоступности в эксперименте (21,5%). Высокая величина относительной биодоступности таблетированной ЛФ (101,7 %) в сравнении с субстанцией соединения ГМЛ-1 на кроликах показало перспективу применения таблеток. Методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием идентифицированы продукты биотрансформации соединения ГМЛ-1. В случае выявления фармакологической активности у идентифицированных метаболитов, можно предположить о внесении ими соответствующего вклада в реализацию фармакологических эффектов исходного вещества. Активные метаболиты могут служить основой для создания новых оригинальных лекарственных препаратов.
chairman_dissertation_council.surname: Середенин С. Б.
chairman_dissertation_council.position: научный руководитель
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
organization_supervisor.surname: Дурнев А. Д.
organization_supervisor.position: директор
organization_supervisor.degree: Доктор медицинских наук
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Литвин А.А.
supervisors.scientific_degree: Доктор биологических наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Мирошниченко И.И.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Савельева М.И.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова"
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
protection_organization.ogrn: 1027739881179
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова"
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
author_organization.ogrn: 1027739881179
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения