name: Диагностические маркеры и предикторы неонатальной иммунной тромбоцитопении
keyword_list: аллоантигены тромбоцитов человека антитромбоцитарные антитела неонатальная трансиммунная тромбоцитопения неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения тромбоциты
abstract: Неонатальная тромбоцитопения (нТП) представляет собой серьезную клиническую проблему в связи с возможным развитием опасных кровотечений у плода/новорожденного и диагностируется у 1-5% детей. Тромбоцитопении иммунного генеза развиваются еще внутриутробно, вследствие хронического повреждения тромбоцитов под действием материнских антител, проникающих через плацентарный барьер. В зависимости от природы вырабатываемых антител нТП можно разделить на две группы. Неонатальная трансиммунная тромбоцитопения (НТИТ) диагностируется у части новорожденных от матерей с иммунной тромбоцитопенией (ИТП). ИТП – классическое аутоиммунное заболевание, характеризующееся выработкой аутоантител против собственных тромбоцитов. Частота ИТП у беременных женщин составляет 1‒2 случая на 1000 беременностей. НТИТ развивается у 30‒40% новорожденных от матерей с ИТП в результате воздействия аутоантител матери на тромбоциты плода/новорожденного. У 1‒2% новорожденных с НТИТ диагностируются внутричерепные кровоизлияния разной степени тяжести. С целью поиска надежных предикторов НТИТ было проведено проспективное исследование, включающее 100 беременных женщин с ИТП. Критерии включения: уровень тромбоцитов менее 100×109/л, исключены не иммунные причины тромбоцитопении, уровень тромбоцитассоциированных антител (ТА-IgG) был выше 200% от контроля (340 (290 − 410)%). После родов матерей разделили на 2 группы: 37 матерей, у которых родились дети с нТП, и 63 матери, у которых родились дети без нТП (нТП+ и нТП- группы соответственно). Группы нТП+ и нТП- достоверно отличались по наличию антитромбоцитарных циркулирующих антител (цАТ), определяемых с использованием адгезированных тромбоцитов здоровых доноров, как мишеней для антител из сывороток матерей. Антитромбоцитарные цАТ, были выявлены у 33 из 37 матерей в группе нТП+, и у 2 из 63 матерей, в группе нТП‒. Чувствительность теста составила 89%, а специфичность – 97%. В группе нТП+ наблюдалась сильная обратная корреляция между титром материнских цАТ и содержанием тромбоцитов у новорожденных: r=−0,774, p<0,001, n = 37. То есть глубина тромбоцитопении у новорожденных напрямую зависит от количества антитромбоцитарных цАТ в крови у матерей. Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (НАИТ) развивается у плода под действием аллоантител, вырабатываемых организмом матери против аллоантигенов, представленных на тромбоцитах плода/отца, но отсутствующих на тромбоцитах самой матери. Частота НАИТ составляет 1 случай на 2000‒3000 родов. НАИТ может развиваться как при первой, так и при последующих беременностях, может не диагностироваться при умеренной выраженности у новорожденного, а может сопровождаться тяжелыми осложнениями, в том числе внутричерепными кровоизлияниями, частота которых достигает 15‒20%. Особенности патогенеза НАИТ в российской популяции исследовались в 27семьях, в которых родители относили себя к русским или другим европейским популяциям России, а у детей был установлен диагноз НАИТ. У матерей не фиксировалась тромбоцитопения (уровень тромбоцитов был не ниже 150×109/л), не было повышения уровня ТА-IgG. Эти данные указывают на отсутствие у матерей ИТП и исключают возможность рождения ребенка с НТИТ. Не было выявлено не иммунных причин, способных вызвать нТП у новорожденных. У всех детей в этих семьях в первые сутки  количество тромбоцитов было ниже 100×109/л (45 (18‒80)×109/л). Иммунный характер нТП подтверждался повышенным  уровнем ТА-IgG - 370 (250−550) %, а крови матерей были обнаружены цАТ, реагирующие с тромбоцитами отца, но не реагирующие с их собственными тромбоцитами, что является ключевым диагностическим критерием НАИТ. Определение цАТ проводили методом ИФА, используя в качестве мишени, иммобилизованные на пластике тромбоциты отца ребенка. Установив диагноз НАИТ, проводили исследование молекулярной природы HPA-аллоантигенных конфликтов, выполняя генотипирование HPA-1, -2, -3, -4, -5 и -15 аллоантигенов у матерей, детей и части отцов. НРА конфликтные антигены были выявлены в 23 из 27 семей. Наиболее частой причиной несовместимости оказались НРА-1 аллоантигены (16 из 23 семей, 70%), с одинаковой частотой конфликтов по НРА-1а и по НРА-1b вариантам (по 8 случаев, 35%) и  НРА-15 конфликты – 22% (5 из 23 семей), которые в ранее обследованных европейских популяциях составляют 2-4%. Для дифференциальной диагностики неонатальных иммунных тромбоцитопений рекомендуется использовать предложенный в работе алгоритм обследования матерей и новорожденных, включающий определение числа тромбоцитов и уровня тромбоцитассоциированных антител у матери и новорожденного. А так же измерение циркулирующих антител в крови беременных женщин с ИТП (в конце третьего триместра), и беременных женщин без признаков тромбоцитопении, если у них в анамнезе были выкидыши неясной природы и/или у предыдущих детей при рождении диагностировалась тромбоцитопения неизвестной этиологии.
chairman_dissertation_council.name: Ирина
chairman_dissertation_council.surname: Чазова
chairman_dissertation_council.patronymic: Евгеньевна
chairman_dissertation_council.position: Заместитель генерального директора по научно-экспертной работе
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: B-8688-2017
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7004692881
chairman_dissertation_council.rinc_id: 106611
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Сергей
organization_supervisor.surname: Бойцов
organization_supervisor.patronymic: Анатольевич
organization_supervisor.position: Генеральный директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 76.03.55
rubrics.name: Медицинская иммунология
rubrics.code: 76.35.33
rubrics.name: Лабораторное дело
oecds.code: 03.02.DQ
oecds.name: CARDIAC & CARDIOVASCULAR SYSTEMS
speciality_codes.name: Клиническая лабораторная диагностика
speciality_codes.code: 14.03.10
supervisors.fio: Мазуров Алексей Владимирович
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Кардиология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Годков Михаил Андреевич
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Эпидемиология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Петров Виктор Юрьевич
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Гематология и переливание крови
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России
protection_organization.name: Фeдеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.ogrn: 1037739144640
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России
author_organization.name: Фeдеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации
author_organization.ogrn: 1037739144640
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения