name: Разработка способов направленной регуляции дегидрогеназ 2-оксокислот млекопитающих и особенности такой регуляции в клетках с разным типом метаболизма
keyword_list: 2-оксоглутаратдегидрогеназа 2-оксоадипатдегидрогеназа пируватдегидрогеназа фосфоновые и фосфиновые аналоги 2-оксокислот направленная регуляция метаболизма
abstract: Дегидрогеназы 2-оксокислот являются семейством тиаминдифосфат-зависимых ферментов, которые в составе полиферментных комплексов связывают ключевые пути метаболизма углеводов и аминокислот. В качестве их специфических регуляторов могут применяться синтетические фосфоновые и фосфиновые аналоги 2-оксокислот. В данной работе показана селективность действия 2-оксофосфонатов и 2-оксофосфинатов на разных биологических системах. Среди исследованных аналогов 2-оксокислот, сукцинилфосфонат, адипоилфосфонат, ацетилфосфинат и метиловый эфир изобутирилфосфоната являются наиболее эффективными ингибиторами 2-оксоглутаратдегидрогеназы, ее изофермента - 2-оксоадипатдегидрогеназы, пируватдегидрогеназы и дегидрогеназы разветвленных 2-оксокислот in vitro, соответственно. В культурах клеток животных метаболическим индикатором ингибирования 2-оксоглутаратдегидрогеназы является падение уровня адипата. Маркерами ингибирования 2-оксоадипатдегидрогеназы являются падения уровней глутарата и глюкозы, более выраженные в клетках с низкой экспрессией гена DHTKD1, кодирующего 2-оксоадипатдегидрогеназу. При ингибировании пируватдегидрогеназы наблюдается рост уровня пирувата и снижение уровней интермедиатов цикла Кребса и ассоциированных с ними аминокислот. Последующее применение фосфоновых аналогов 2-оксокислот в экспериментах на животных показало, что ингибирование 2-оксоглутаратдегидрогеназы приводит к изменению уровней NAD+, глутамата, цитруллина и редокс-потенциала глутатиона, ингибирование 2-оксоадипатдегидрогеназы вызывает изменение уровня триптофана. Наблюдаемое же изменение содержания аминокислот и активности глутаминсинтазы при ингибировании пируватдегидрогеназы зависят от анатомического отдела головного мозга. Проведенный анализ показывает перспективность использования синтетических ингибиторов узловых реакций метаболизма для инженерии метаболизма. В частности, такие соединения могут применяться в медицине для диагностики и терапии в персонализированной онкологии и использоваться для моделирования симптомов нейродегенеративных заболеваний. С использованием методов системной биологии, решение таких задач актуально и для биоинженерии метаболических потоков в клетках, которые, однако, могут отличаться для разных клеток и тканей.
chairman_dissertation_council.name: Витаутас-Юозапас
chairman_dissertation_council.surname: Швядас
chairman_dissertation_council.patronymic: Каятоно
chairman_dissertation_council.position: профессор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: J-6594-2012
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7004619816
chairman_dissertation_council.rinc_id: 82145
chairman_dissertation_council.url: https://istina.msu.ru/profile/Svedas
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-1664-0307
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Владимир
organization_supervisor.surname: Скулачев
organization_supervisor.patronymic: Петрович
organization_supervisor.position: директор НИИ ФХБ МГУ
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.57.21
rubrics.name: Материалы для биомедицинского применения
rubrics.code: 34.15.15
rubrics.name: Пространственная структура и свойства биополимеров
rubrics.code: 31.27.25
rubrics.name: Биохимия животных
rubrics.code: 31.27.39
rubrics.name: Биохимическая энергетика и сопряжение путей обмена
rubrics.code: 31.27.17
rubrics.name: Энзимология
oecds.code: 01.06.CQ
oecds.name: BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY
speciality_codes.name: Биоинженерия
speciality_codes.code: 03.01.08
supervisors.fio: Буник-Фаренвальд Л.-В. И.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Биохимия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Мирошников К.А.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Биохимия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Зверева М.Э.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Биоорганическая химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Никифоров А.А.
opponents.scientific_degree: Кандидат биологических наук
opponents.speciality_code: Клеточная биология, цитология, гистология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
protection_organization.ogrn: 1037700258694
protection_organization.supervisor_name: ВИКТОР
protection_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
protection_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МГУ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА, МОСКОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИЛИ МГУ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В.ЛОМОНОСОВА"
author_organization.ogrn: 1037700258694
author_organization.supervisor_name: ВИКТОР
author_organization.supervisor_surname: САДОВНИЧИЙ
author_organization.supervisor_patronymic: АНТОНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения