name: Изучение нейрохимического механизма психофармакологических эффектов циклопролилглицина и его аналогов
keyword_list: ЦИКЛОПРОЛИЛГЛИЦИН, АНТИДЕПРЕССАНТЫ, ЭКСПЕРИМЕНТ, МОДЕЛИ ДЕПРЕССИИ, МЫШИ, РАДИОЛИГАНДНЫЙ АНАЛИЗ
abstract: Проведено исследование ЦПГ и его структурных аналогов с применением комплексного методического подхода с использованием методов моделирования антидепрессивно-подобного поведения на животных и изучения фармакокинетических, нейрохимических, нейрорецепторных и молекулярно-биологических характеристик их эффектов в компетентных структурах мозга. Впервые показано: ЦПГ и два его аналога – ГЗК-001 и ГЗК-002 – в дозах 1 и 2 мг/кг при хроническом введении проявляют антидепрессивноподобную активность на мышах инбредных линий BALB/c и C57BL/6 и на генетической модели депрессии (на мышах ASC); ЦПГ, ГЗК-001 и ГЗК-002 в исследуемых дозах и режиме введения не снижают уровень двигательной и исследовательской активностей и не увеличивают тревожность; ЦПГ и его аналоги ГЗК-001, ГЗК-002 и КЗ-39 в радиолигандном анализе in vitro не оказывали прямого влияния на связывание 5-HT2A-, NMDA-, mGluII-, ГАМКА- и ГАМКB-рецепторов; двухнедельное введение ЦПГ в дозах 1 и 2 мг/кг снижает плотность серотониновых 5-HT2A-рецепторов в стриатуме, в дозе 2 мг/кг – снижает плотность NMDA-рецепторов в гиппокампе, в дозе 1 мг/кг – увеличивает плотность ГАМКА-рецепторов в коре мышей BALB/c, не влияя на Bmax ГАМКB- и mGluII-рецепторов. Аффинность рецепторов не менялась; ГЗК-001 при двухнедельном введении в дозе 2 мг/кг увеличивает плотность NMDA-рецепторов в гиппокампе, в дозах 1 и 2 мг/кг снижает плотность ГАМКА-рецепторов и увеличивает плотность ГАМКB-рецепторов в коре мышей линии BALB/c, не изменяя количество 5-HT2A- и mGluII-рецепторов (показатели Kd рецепторов оставались неизменными, ГЗК-002 в тех же дозах оказывает такие же эффекты, как и ГЗК-001); двухнедельное введение ЦПГ увеличивает экспрессию генов, кодирующих 5-НТ2А-рецептор и BDNF, в коре мышей линии ASC; под влиянием двухнедельного введения ЦПГ в коре мышей линии BALB/c изменялось содержание дофамина, его внутри- и внеклеточный оборот и уровень норадреналина, ГЗК-001 и ГЗК-002 влияли на содержание норадреналина, внутри- и внеклеточный оборот дофамина, ГЗК-002 ‒ на содержание гомованилиновой кислоты; в стриатуме ГЗК-001 и ГЗК-002 влияют на содержание и оборот серотонина, дофамина и 3-метокситирамина, ЦПГ ‒ на оборот дофамина; в гиппокампе ЦПГ изменяет концентрацию норадреналина, дофамина, серотонина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты и скорость утилизации дофамина и серотонина; аналогично действует ГЗК-001 в дозе 1 мг. Выявленные антидепрессивноподобная активность ЦПГ и его аналогов ГЗК-001 и ГЗК-002 и отсутствие влияния на двигательную активность расширяют представление о спектре фармакологической активности данных пептидов. Изученные соединения охарактеризованы как перспективные для создания на их основе безопасного и эффективного антидепрессанта с анксиолитическим, ноотропным и нейропротекторным компонентами. Подана заявка на патент «Циклический дипептид с антидепрессивным действием» № 2019111469 от 17.04.2019 г. Установленные нейрохимические характеристики изученных соединений, влияние на 5-HT2A-, NMDA-, mGluII-, ГАМКА- и ГАМКB-рецепторы, а также влияние ЦПГ на экспрессию генов компонентов серотонинергической системы и BDNF позволяют выявить общие и специфические фармакологические мишени для препаратов c антидепрессивным действием.
chairman_dissertation_council.surname: Середенин С. Б.
chairman_dissertation_council.position: директор
organization_supervisor.surname: Дурнев А. Д.
organization_supervisor.position: директор
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Ковалев Г.И.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Гривенников И.А.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Узбеков М.Г.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова"
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
protection_organization.ogrn: 1027739881179
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова"
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
author_organization.ogrn: 1027739881179
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения