name: Роль и разнообразие форм протеасом в норме и при патологии
keyword_list: онкологические заболевания нейроденеративные заболевания иммунные протеасомы конститутивные протеасомы протеолиз убиквитин-протеасомная система
abstract: В работе были созданы две системы для определения абсолютного количества транскриптов каталитических субъединиц протеасом в клетках и тканях мышей и человека методом ПЦР в реальном времени. Впервые был получен набор антител, связывающих различные (в том числе иммунные) субъединицы протеасом мышей, находящиеся в составе комплекса. Используя технологию редактирования генома, впервые был получен набор опухолевых клеточных линий различной природы, синтезирующих субъединицу неконститутивных протеасом, слитую с флуоресцентным белком, экспрессия которой регулировалась эндогенными механизмами. Было установлено, что такая химерная белковая структура встраивается в состав протеасом и является каталитически активной. Кроме того, был выявлен первый переносимый деградационный сигнал (дегрон) дрожжевого белка, направляющий гидролиз белков в клетках высших эукариот. В работе впервые показано влияние свободного АТФ на эффективность гидролиза флуорогенных субстратов 20S протеасомами.
  	Использование существующих и разработанных подходов для исследования роли различных протеасом в норме и при патологиях позволило получить важные научно-практические результаты. В первую очередь, были получены новые данные о роли протеасом, в том числе неконститутивных протеасом в центральной нервной системе (ЦНС). В ходе исследований выявлены значительные различия в экспрессии генов, кодирующих субъединицы протеасом между разными отделами ЦНС. Установлено, что несмотря на крайне небольшое количество неконститутивных протеасом в нейронах гиппокампа, ингибирование их активности приводит к нарушениям процессов, связанных с формированием памяти. 
  	Охарактеризована динамика активности и экспрессии различных субъединиц протеасом при тепловом стрессе. Показана роль протеасомной деградации субъединиц и разрушения протеасом компонентами системы аутофагии при адаптации клеток к стрессу. Впервые было показано, что белок теплового шока 70 (БТШ70) влияет на активность протеасом и является субстратом 20S протеасом. Выявлены структурные домены белка, обеспечивающие его гидролиз в протеасомах. Продление жизни и улучшение когнитивных функций мышей при введении экзогенного БТШ70 ассоциировано с повышением общей активности протеасом, а также экспрессии отдельных субъединиц протеасом и субъединиц регуляторов протеасом. 
  	Показано, что развитие болезни Альцгеймера сопровождается активацией экспрессии неконститутивных протеасом в коре головного мозга. Выявлено, что олигомеры бета-амилоида оказывают разнонаправленное действие на активность различных форм протеасом. При этом инкубация с БТШ70 снижает негативные эффекты бета-амилоидов на компоненты убиквитин-протеасомной системы. 
  	Впервые проведена детальная характеристика изменений в пуле протеасом, сопровождающих развитие патологии подобной боковому амиотрофическому склерозу на мышах линии ∆Fus(1-359). Установлено, что развитие заболевания сопровождается увеличением экспрессии генов субъединиц протеасом, а также повышением активности неконститутивных 26S протеасом в образцах спинного мозга животных. 
  	Используя полученные генетически-модифицированные клеточные линии, было показано, что противоопухолевые препараты стимулируют экспрессию неконститутивных протеасом. Установлено, что при одновременном использовании витамина К и ингибитора протеасом бортезомиба наблюдается более эффективная гибель опухолевых клеток, чем при использовании препаратов по отдельности. 
  	Выявлено, что активность неконститутивных протеасом в гемопоэтических клетках является важным фактором, препятствующим их заражению лентивирусами.
chairman_dissertation_council.name: Сергей
chairman_dissertation_council.surname: Кочетков
chairman_dissertation_council.patronymic: Николаевич
chairman_dissertation_council.position: главный научный сотрудник
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: O-1065-2013
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7006711268
chairman_dissertation_council.rinc_id: 820
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-7443-6961
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: София
organization_supervisor.surname: Георгиева
organization_supervisor.patronymic: Георгиевна
organization_supervisor.position: директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.15.49
rubrics.name: Молекулярная биология развития и старения
oecds.code: 01.06.CQ
oecds.name: BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY
speciality_codes.name: Молекулярная биология
speciality_codes.code: 1.5.3.
supervisors.fio: Карпов В.Л.
supervisors.scientific_degree: Доктор биологических наук
supervisors.speciality_code: Молекулярная биология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Габибов А.Г.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Молекулярная биология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Разин С.В.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Молекулярная биология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Кондакова И.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Онкология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ИМБ РАН
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
protection_organization.ogrn: 1037736018066
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ИМБ РАН
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
author_organization.ogrn: 1037736018066
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения