name: Доменная подвижность N-концевого участка убиквитин-Е3-лигазы MDM2 в присутствии низкомолекулярных миметиков белка р53
keyword_list: молекулярный докинг, молекулярная динамика, метадинамика, свободная энергия, лиганд-белковые взаимодействия, Mdm2, р53
abstract: Молекулярная динамика модели белка Mdm2 с полной структурой подвижного интерфейса, локализованного на участке с 1-й по 20-ю аминокислоту, описывает наличие двух стабильных состояний - открытого и закрытого. Расчеты молекулярной динамики позволили доказать, что подвижный интерфейс N-концевого домена Mdm2 существует преимущественно в открытой форме. Расчеты молекулярной динамики белка Mdm2, содержащего подвижный интерфейс N-концевого домена, в комплексе с низкомолекулярным ингибитором Pip-1 отражают процесс лиганд-индуцируемого перехода от открытого в закрытое конформационное состояние, что согласуется с экспериментальными данными. Проведено моделирование динамики лиганд-индуцируемого перехода между открытым и закрытым конформационным состоянием для семи классов мишень-специфичных ингибиторов, разработанных без учета присутствия подвижного интерфейса N-концевого домена. Проведенное моделирование показало, что аффинные к Mdm2 ингибиторы стимулируют переход в закрытую конформацию за счет снижения уровня свободной энергии системы. Ввод точечных мутаций в структуру подвижного интерфейса N-концевого домена доказал значимость гидрофобного контакта ингибиторов с Val8 и Pro9. С учетом модели подвижного интерфейса N-концевого домена подобраны новые ингибиторы белка-онкогена Mdm2 на основе пирролидин-2-онового скаффолда.
chairman_dissertation_council.surname: Бачурин С. О.
chairman_dissertation_council.position: Научный руководитель
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
organization_supervisor.surname: Клочков С. Г.
organization_supervisor.position: Врио директора
organization_supervisor.degree: Кандидат биологических наук
rubrics.code: 31.23.23
rubrics.name: Витамины. Коферменты
oecds.code: 01.04.DY
oecds.name: CHEMISTRY, MULTIDISCIPLINARY
speciality_codes.name: Медицинская химия
speciality_codes.code: 02.00.16
supervisors.fio: Гарабаджиу А.В.
supervisors.scientific_degree: Доктор химических наук
supervisors.speciality_code: Медицинская химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Лужков В.Б.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Медицинская химия
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Палюлин В.А.
opponents.scientific_degree: Кандидат химических наук
opponents.speciality_code: Медицинская химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ИФАВ РАН
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
protection_organization.ogrn: 1025003914572
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), СПбГТИ(ТУ)
author_organization.name: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)"
author_organization.ogrn: 1027810258761
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения