name: Разработка блокаторов автоингибиторного домена АМФК на основе зависимости in silico–in vitro активность производных 3-бензилиденоксиндола
keyword_list: АМФ-активируемая протеинкиназа, активатор АМФК, автоингибиторный домен, бензилиденоксиндол, молекулярный докинг, FRET-биосенсор, корреляция
abstract: Создана сфокусированная библиотека производных 3-бензилиденоксиндола на базе разработанной схемы и методов синтеза; впервые показана возможность использования алкоголятов алюминия в реакции Кневенагеля. На основании данных компьютерного моделирования установлены особенности внутримолекулярного белок-белкового взаимодействия, обуславливающего переход от активной к неактивной форме каталитической альфа-субъединицы АМФК. Расчетными методами определен сайт взаимодействия производных 3-бензилиденоксиндола с каталитической областью АМФК, приводящий к ингибированию функции автоингибиторного домена; изучено влияния заместителей и геометрической изомерии на целевую активность соединений. Разработан количественный метод определения способности производных 3-бензилиденоксиндола активировать АМФК в живых клетках, основанный на FRET-эффекте; достоверность полученных результатов подтверждена параллельным использованием антител к фосфорилированным формам АМФК и ее киназных мишеней. На основе корреляции полученных расчетных и экспериментальных данных установлена возможность использования внутримолекулярного белок-белкового взаимодействия между автоингибиторным и киназным доменами белкового субстрата в качестве мишени для разработки низкомолекулярных активаторов АМФК. Разработан подход для дизайна новых и модификации известных блокаторов автоингибиторного домена на основе корреляции данных расчетной и экспериментальной активности соединений ряда 3-бензилиденоксиндола.
chairman_dissertation_council.surname: Бачурин С. О.
chairman_dissertation_council.position: Научный руководитель
chairman_dissertation_council.degree: Доктор химических наук
organization_supervisor.surname: Клочков С. Г.
organization_supervisor.position: Врио директора
organization_supervisor.degree: Кандидат биологических наук
rubrics.code: 31.23.23
rubrics.name: Витамины. Коферменты
oecds.code: 01.04.EE
oecds.name: CHEMISTRY, ORGANIC
speciality_codes.name: Медицинская химия
speciality_codes.code: 02.00.16
supervisors.fio: Трибулович В.Г.
supervisors.scientific_degree: Кандидат химических наук
supervisors.speciality_code: Медицинская химия
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Тенникова Т.Б.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Высокомолекулярные соединения
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Кудрявцев К.В.
opponents.scientific_degree: Доктор химических наук
opponents.speciality_code: Медицинская химия
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ИФАВ РАН
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
protection_organization.ogrn: 1025003914572
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), СПбГТИ(ТУ)
author_organization.name: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)"
author_organization.ogrn: 1027810258761
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения