name: Прогностическая значимость факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в формировании риска общей и сердечно-сосудистой смертности по результатам двадцатисемилетнего проспективного когортного исследования
keyword_list: факторы риска
abstract: ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
  Актуальность проблемы
  Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – одна из важнейших проблем современного здравоохранения. Со второй половины ХХ столетия и до настоящего времени ССЗ остаются ведущей причиной смертности в мире (ВОЗ, 2018). В России вклад ССЗ в общую смертность составляет порядка 47 %, что превышает показатели других европейских стран более чем в 3,5 – 4 раза (ВОЗ, 2015; European Heart Network, 2017). 
  Высокая смертность от ССЗ во многом обусловлена высокой распространенностью среди населения ФР (Бойцов С.А., 2017; Berry J.D., 2012; Piepoli M.F., 2016). Доказано, что снижение уровней ФР способно замедлить развитие ССЗ и уменьшить показатели смертности (Piepoli M.F., 2014). В этой связи изучение причинно-следственных отношений между имеющимися ФР и риском общей смертности и смертности от ССЗ имеет приоритетное значение в отношении разработки профилактических программ, которые с учетом сохраняющейся высокой сердечно-сосудистой смертности требуют дальнейшего совершенствования.
  Степень разработанности темы
  Активное изучение механизмов и факторов, влияющих на развитие ССЗ, началось в середине XX века, что было обусловлено бурным ростом смертности от хронических неинфекционных, в том числе сердечно-сосудистых, заболеваний в этот период (Gersh B.J., 2010; Wilson P.W., 2002). Первым крупномасштабным популяционным проектом, направленным на изучение этого вопроса, стало Фремингемское Исследование Сердца (Kannel W.B., 1696). Затем последовали многие другие крупные проспективные исследования, которые сыграли большую роль в изучении закономерностей развития ССЗ (Keys A., 1980; Глазунов И.С., 1980; The ARIC Investigators, 1989; Doll R., 1994). Поиск факторов, способных оказывать влияние на развитие ССЗ, продолжается и в настоящее время. В 2012-2013 гг. в нашей стране было инициировано крупнейшее за последние десятилетия популяционное исследование «ЭССЕ-РФ», в которое были включены около 20 000 мужчин и женщин 25 – 64 лет из 13 регионов РФ (Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ, 2013). Существенный вклад в изучение этой проблемы в Сибирском федеральном округе внесли работы Акимовой Е.В., Иванова К.И, Фёдоровой В.И., Трубачевой И.А., Пушкарева Г.С., Долгалёва И.В.. Тем не менее изучение сочетанного влияния ФР на формирование риска смертности в нашей стране ранее не проводилось.
  В литературе имеются данные о наличии закономерности сходства ФР у супругов (Agrawal A., 2006; Di Castelnuovo A., 2009; Falba T.A. 2008; Ferrer R.L. 2005). Однако проблема сердечно-сосудистой и общей смертности на семейном уровне в нашей стране представлена только в работах по результатам 17-летнего проспективного когортного исследования (И.В. Долгалёв, 2013), в зарубежной литературе публикации по этому вопросу так же редки (Di Castelnuovo A., 2009).
  Длительное двадцатисемилетнее исследование взрослого населения г.Томска позволит получить новые знания о малоизученных предикторах ССЗ, сформировать понимание об основных закономерностях системы рисков развития кардиоваскулярной и общей смертности, а так же убедиться в достоверности полученных ранее результатов, уточнить и дополнить различные аспекты этой проблемы.
  Цель исследования
  Изучить прогностическую значимость факторов риска  сердечно-сосудистых заболеваний в формировании общей и сердечно-сосудистой смертности на семейном уровне по результатам двадцатисемилетнего проспективного когортного исследования мужчин и женщин 20 – 59 лет неорганизованной популяции г. Томска.
  Задачи
  1)	Изучить показатели общей смертности и смертности от ССЗ в популяционной когорте взрослого населения г.Томска (мужчины и женщины 20 – 59 лет) в двадцатисемилетнем проспективном исследовании;
  2)	Определить вклад конвенционных ФР (артериальная гипертензия (АГ), избыточная масса тела (ИзбМТ), повышенный уровень общего холестерина и триглицеридов, пониженный уровень ЛПВП, курение, потребление алкоголя, пол, возраст) в формирование риска смертности от ССЗ и от всех причин взрослого населения г.Томска (мужчины и женщины 20 – 59 лет);
  3)	Оценить влияние бинарных сочетаний конвенционных факторов риска (АГ и курение, АГ и частое потребление алкоголя, АГ и ИзбМТ, АГ и гипертриглицеридемия (ГТГ), ИзбМТ и ГТГ) на формирование риска общей и сердечно-сосудистой смертности мужчин и женщин 20 – 59 лет г.Томска и оценить дополнительный риск смертности от одного из факторов риска в этих сочетаниях;
  4)	Изучить значимость ФР супруга в формировании риска общей смертности среди мужчин и женщин 20 – 59 лет г. Томска;
  5)	По итогам многофакторного анализа выполнить моделирование прогноза двадцатисемилетней выживаемости в зависимости от благоприятного и неблагоприятного сочетания изучаемых предикторов.
  Научная новизна
  В двадцатисемилетнем проспективном наблюдении уточнены показатели общей и сердечно-сосудистой смертности в популяционной когорте мужчин и женщин 20 – 59 лет г.Томска. Показано, что уровень смертности от ССЗ и от всех причин в мужской части когорты значительно выше, чем среди женщин.
  Уточнена прогностическая значимость конвенционных ФР в формировании смертности от ССЗ и от всех причин среди мужчин и женщин 20 – 59 лет. 
  Впервые по результатам 27-летнего проспективного исследования изучено влияние бинарных сочетаний факторов риска на формирование ОР общей и сердечно-сосудистой смертности в популяционной когорте мужчин и женщин 20 – 59 лет. Выявлен дополнительный риск смертности от курения, частого потребления алкоголя и ГТГ у лиц с артериальной гипертензией, дополнительный риск смертности от ГТГ у лиц с ИзбМТ.
  Установлено, что ИзбМТ и АГ супруги оказывают значимое влияние на риск общей смертности у мужчин 20 – 59 лет.
  Выполнено моделирование прогноза 27-летней выживаемости в зависимости от благоприятного и неблагоприятного сочетания ФР, в том числе с учетом семейного фактора, по итогам которого выявлены значимые различия прогноза выживаемости мужчин и женщин 20 – 59 лет в случае наличия или отсутствия изучаемых ФР.
  Теоретическая и практическая значимость
  1)	Данные о прогностической значимости конвенционных ФР, в том числе на семейном уровне, в популяционной когорте взрослого населения, полученные по итогам двадцатисемилетнего проспективного наблюдения, методы которого строго стандартизированы, могут быть использованы для межпопуляционного сравнения на российском, а также международном уровнях.
  2)	Созданная информационно-аналитическая база данных позволит продолжить проспективное наблюдение популяционной когорты взрослого населения г.Томска с целью уточнения прогностической значимости ФР в формировании риска общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе на семейном уровне.
  3)	На основе результатов двадцатисемилетнего исследования установлены приоритетные направления для разработки профилактических программ в отношении риска  смерти мужчин и женщин 20 – 59 лет от ССЗ и от всех причин.
  4)	 Показано, что включение лиц, чьи супруги имеют ФР ССЗ, в группу повышенного риска с целью оказания им профилактической помощи, играет важную роль в предотвращении риска смертности и увеличении продолжительности жизни.
  Методология и методы исследования 
  Изучение прогностической значимости конвенционных ФР ССЗ в формировании риска смертности осуществлялось на модели неорганизованной популяции г.Томска в три этапа:
  1)	1988 – 1991гг.: одномоментное эпидемиологическое исследование неорганизованной популяции Ленинского района г.Томска. Всего обследовано 1546 человек (630 мужчин и 916 женщин 20 – 59 лет), в том числе 427 супружеских пар. 
  2)	2002 – 2005 гг.: повторное обследование сформированной по результатам первичного скрининга когорты с целью выявления у респондентов ФР ССЗ.
  3)	2015г.: анализ показателей общей и сердечно-сосудистой смертности, прогностической значимости конвенционных ФР в формировании риска смертности от ССЗ и от всех причин, в том числе на семейном уровне, по итогам 27 лет наблюдения. 
  Использовались следующие методы: анкетный опрос (паспортные данные, личный анамнез перенесенных ССЗ, частота ПА, отношение к курению, прием лекарств); стандартизованный опрос на выявление стенокардии напряжения; двукратное измерение артериального давления (АД); антропометрия: рост, вес; электрокардиографическое исследование в 12 стандартных отведениях; биохимическое исследование крови, в котором определялась концентрация ОХс, Хс ЛПВП, Тг. С целью получения данных о жизненном статусе осуществлялся поквартирный обход когорты.  Верификация факта и причины смерти проводилась по данным Архива Комитета ЗАГС Администрации Томской области.
  Положения, выносимые на защиту
  1)	Популяционная когорта мужчин и женщин 20 – 59 лет г. Томска характеризуется высокими показателями смертности. Кумулятивные показатели общей смертности среди мужчин выше, чем у женщин во всех изучаемых возрастных десятилетиях, сердечно-сосудистой - только в возрастном диапазоне 20 - 49 лет. 
  2)	Поведенческие факторы риска (частое ПА, курение, курение в анамнезе), АГ и возраст являются наиболее значимыми независимыми предикторами общей и сердечно-сосудистой смертности.
  3)	Бинарные сочетания факторов риска в значительно большей степени увеличивают ОР смерти от ССЗ и от всех причин, чем каждый из ФР в отдельности. Курение, частое ПА и ГТГ оказывают дополнительное негативное влияние на риск смерти от всех причин у лиц с АГ, а ГТГ – на риск смерти у лиц с ИзбМТ. Дополнительный ОР смерти от ССЗ установлен только для ГТГ у лиц с ИзбМТ и АГ.
  4)	Для мужчин значимыми ФР смерти от всех причин являются наличие ИзбМТ и АГ у супруги, при этом ИзбМТ супруги оказывает независимое влияние на формирование риска общей смертности мужчин семейной когорты.
  5)	Неблагоприятное сочетание факторов риска значительно уменьшает шансы двадцатисемилетней выживаемости (до 6,9% в сравнении с 92,8% при благоприятном сочетании факторов риска; для ССЗ – 22,4% и 97,9%, соответственно).
  Внедрение
  Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсом клинической фармакологии; кафедре организации здравоохранения и общественного здоровья ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (акт внедрения от 25.12.2019); внедрены в практическую деятельность ОГБУЗ «Центр общественного здоровья и медицинской профилактики», в практическую деятельность клиники НИИ Кардиологии Томского НИМЦ (акт внедрения от 26.11.2019).
  Апробация диссертации
  Апробация диссертации состоялась на совещании кафедры факультетской терапии с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России N 254 (07 апреля 2020 года) и на заседании экспертного совета при диссертационном совете Д 208.096.02 при ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (Томск) (дд месяц год).
  Основные результаты работы представлены на конференции кардиологического общества НИИ кардиологии Томского НИМЦ «Наука и практика» (Томск, 2019), на конференции молодых ученых «Pharmacology: new steps for development of innovative medicines» (Tomsk, Goldberg E.D. Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, 2019).
  Публикации
  По теме диссертации опубликовано 6 статей в рецензируемых журналах перечня ВАК и международного индекса цитирования Scopus.
  Структура и объём диссертации
  Диссертация изложена на 195 страницах печатного текста, содержит 58 таблиц и 18 рисунков, состоит из следующих глав: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, четыре главы результатов исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации. Список литературы содержит 300 источников, из них 143 на русском и 157 на английском языках.
  Личный вклад автора
  Личный вклад автора заключается в получении и исследовании фактического научного материала на третьем этапе исследования, обеспечении сохранности первичного материала, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных на третьем этапе данных. Все представленные в диссертационной работе научные факты получены автором лично.
  
  
  
  СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
  Во введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы цель и задачи, раскрыты научная новизна и практическая значимость, определены основные положения, выносимые на защиту.
  Глава 1 посвящена обзору литературы по теме диссертационной работы.
  Глава 2 посвящена описанию объекта и методов исследования.
  Изучение прогностической значимости конвенционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в формировании смертности осуществлялось на модели неорганизованной популяции г.Томска в три этапа:
  1 этап (1988 – 1991гг.): одномоментное эпидемиологическое исследование неорганизованной популяции Ленинского района г.Томска, в котором приняли участие мужчины и женщины 20 – 59 лет. На этом этапе проводился анализ распространенности конвенционных ФР ССЗ на популяционном уровне;
  2 этап (2002 – 2005 гг.): повторное обследование сформированной по результатам первичного скрининга когорты: изучалась естественная динамика конвенционных ФР ССЗ, показатели общей и сердечно-сосудистой смертности по итогам 17 лет наблюдения;
  3 этап (2015г.): анализ показателей общей и сердечно-сосудистой смертности, прогностической значимости конвенционных ФР в формировании риска смерти от ССЗ и от всех причин, в том числе на семейном уровне, по итогам 27 лет наблюдения. 
  С целью формирования модели неорганизованной популяции осуществлялась выборка по спискам квартир Ленинского района г.Томска с использование таблицы случайных чисел, которая в последующем выверялась путем поквартирных обходов. Всего обследовано 1546 человек в возрасте 20 – 59 лет (630 мужчин и 916 женщин). Отклик составил 71% для мужчин и 79% для женщин.  В целом, сформированная выборка была репрезентативной для г.Томска.
  Программа первичного исследования, методы определения и критерии оценки параметров были следующие:
  1) Анкетный опрос, включающий паспортные данные (фамилия, имя, отчество, пол, возраст, семейное положение, домашний адрес), дату обследования, информацию об образовании, факторах риска ССЗ, анамнезе перенесенных ССЗ, приеме гипотензивных препаратов (в течение двух недель до обследования), наличии сопутствующей патологии (по данным амбулаторных карт), осведомленности о наличии АГ (со слов обследуемого), стандартные опросники ВОЗ на выявление отношения к курению и частоты ПА. Курящими считали лиц, ежедневно выкуривающих по крайней мере 1 сигарету (папиросу) в течение не менее 1 года к моменту обследования, а также тех, чей стаж отказа от курения составил менее 1 года. При изучении частоты ПА были выделены следующие группы: I – не употребляющие алкоголь; II – редко употребляющие алкоголь (1 раз в месяц и реже); III – умеренно употребляющие алкоголь (1 раз в неделю и реже, но не чаще, чем 1 раз в месяц); IV – часто употребляющие алкоголь (несколько раз в неделю);
  2) Стандартный опросник (G.Rose) для выявления стенокардии напряжения;
  3) Измерение АД. Осуществлялось ртутным сфигмоманометром со стандартной манжетой про¬изводства завода "Красногвардеец" (г. Ленинград), в положении сидя, на правой руке, после не менее 5 минут отдыха, дважды (с 5 минутным интервалом), по методу Короткова. Точность измере-ния – до 2 мм рт. ст. В анализ исследования включались средние значения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), рассчитанные по результатам двух измерений. АГ диагностировалась при уровне САД ≥ 140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥ 90 мм рт.ст.;
  4) Антропометрия (рост, вес). Для измерения роста использовался вертикальный ростомер, установленный на жесткой основе. Точность измерения – до 0,5 см. Для определения веса применялись установленные на жесткой основе выверенные рычажные медицинские весы. Измерение веса осуществлялось без обуви и тяжелой верхней одежды. Точность измерения – до 0,1 кг. По результатам измерений рассчитывался индекс массы тела (ИМТ = вес (кг) / рост (м²)). ИзбМТ считали ИМТ ≥ 25,0 кг/м², ожирением – ИМТ ≥ 30,0 кг/м², согласно критериям ВОЗ;
  5) Электрокардиографическое исследование в 12 стандартных отведениях. Регистрация ЭКГ осуществлялась на шестиканальном электрокардиографе 6 NEK 4 в положении лежа. В дальнейшем производилось кодирование результатов по Миннесотскому коду. ЭКГ оценивалась двумя врачами независимо друг от друга, в случае наличия расхождений в заключениях, к анализу привлекался третий специалист.
  6) Биохимическое исследование крови с целью определения концентрации общего холестерина (ОХс), холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс ЛПВП), триглицеридов (Тг) – проводилось в биохимической лаборатории ФГБУ «НИИ Кардиологии» СО РАМН (исполнитель – м.н.с. Г.А.Федотова) стандартными методами, рекомендованными Всесоюзным Научно-исследовательским центром профилактической медицины РАМН (руководитель отдела биохимии атеросклероза – д.м.н. Н.В.Перова). Концентрация ОХс и Хс ЛПВП (после осаждения ЛПНП и ЛПОНП) определялась по Хуангу (в основе метод L.Abell, 1952; D.Fredrikson, 1971); Тг – по Grafnetter (в основе метод L.Carlson, 1963). Внутрилабораторный контроль проводился с использованием стандартных сывороток из лаборатории стандартных методов исследования (руководитель – д.б.н. В.Н.Малахов). Забор крови на исследование выполнялся утром натощак (не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи) в условиях процедурного кабинета. 
  Гиперхолестеринемия (ГХс) диагностировалась при уровне ОХс≥5,0ммоль/л,  гипоальфахолестеринемия (ГАХс) – при уровне Хс ЛПВП≤1,0ммоль/л для мужчин и ≤1,2ммоль/л для женщин, гипертриглицеридемия (ГТГ) – при уровне Тг≥1,77ммоль/л (согласно Европейским рекомендациям III пересмотра 2003г, поскольку эти критерии были использованы на II этапе исследования). Все методики исследования были строго стандартизированы. 
  В когортное наблюдение включены все лица, прошедшие первичный скрининг. К моменту завершения исследования удалось установить жизненный статус для 1501 респондента (97,1%), о 45 участниках первичного исследования информация отсутствовала, то есть доля утери составила 2,9%. Для выбывших из исследования определялась эпидемиологическая дата дожития. Период наблюдения составил от 1 до 27 лет: с момента первичного обследования до наступления «конечной точки» (смерть от ССЗ, смерть от всех причин) для умерших или до конца 2015 года для оставшихся в живых. Всего по результатам 27-летнего наблюдения выявлено 330 случаев смерти, среди которых 142 случая – по причине ССЗ. Данные о жизненном статусе уточнялись путем поквартирного обхода.  Верификация факта и причины смерти проводилась по данным Архива Комитета ЗАГС Администрации Томской области. 
  По итогам когортного исследования проводился анализ прогностической значимости ФР ССЗ в формировании риска общей и сердечно-сосудистой смертности. Учитывались следующие ФР: пол, возраст, АГ, наличие эпидемиологических критериев ИБС, ИзбМТ, ГХс, ГАХс, ГТГ, статус курения, частота потребления алкоголя (ПА). Кроме того, изучен вклад ФР, выявленных в супружеской паре, в формирование риска смертности супруга. Всего было обследовано 427 супружеских пар.
  Анализируемая база данных сформирована в программе «Microsoft Excel 2003». Статистическая обработка выполнена с помощью пакета программ «Statistica 6.0». Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Принадлежность к возрастной группе определялась по данным о возрасте, полученным при первичном исследовании.
  Определение относительного риска (ОР) смертности осуществлялось с помощью программы «KRelRisk 1.0». Сравнение значения ОР и границ доверительного интервала осуществлялось с единицей. Также вычислялись значения атрибутивного риска (АР), популяционного АР (ПАР). При построении таблиц сопряженности рассчитывался показатель человеко-лет наблюдения (ЧЛН), который определялся как количество лет, прожитых каждым представителем изучаемой когорты с момента первичного скрининга до конца 2015 года для живых, до наступления конечной точки (для умерших); до даты эпидемиологического дожития (для выбывших из исследования).
  Для выявления самостоятельного риска исследуемых предикторов в случае их сочетания рассчитывался дополнительный риск смертности, который определялся как величина, указывающая во сколько увеличивается ОР смерти при сочетании с одним изучаемым ФР другого предиктора, а также позволяющая оценить достоверность влияния этого дополнительного предиктора на формирование смертности наряду с основным изучаемым ФР.
  С целью изучения независимого влияния изучаемых ФР на формирование общей и сердечно-сосудистой смертности проведен многофакторный анализ. Этот анализ выполнен с помощью программы «IBM SPSS Statistics». Для оценки взаимосвязи ФР со смертностью от ССЗ и смертности от всех причин была построена регрессионная модель пропорциональных интенсивностей Кокса, в которой были изучены следующие переменные: возраст, АГ, ИБС, ИзбМТ, ГХс, ГАХс, ГТГ, курение, ПА. Возраст рассматривался как количественная переменная, остальные переменные – как категориальные. По итогам этого анализа построены модели прогноза выживаемости, в которых пол рассматривался как независимый ФР. Достоверность полученной модели оценивалась с помощью критерия Хи-квадрат максимального правдоподобия.
  Глава 3 (Влияние конвенционных факторов риска на формирование риска общей и сердечно-сосудистой смертности по результатам 27-летнего проспективного когортного исследования) содержит результаты однофакторного влияния ФР на формирование риска смертности от ССЗ и от всех причин.
  Период проспективного когортного исследования составил 27 лет (1988 – 2015 гг). За весь период наблюдения зафиксировано 330 случаев смерти, среди которых 193 – в мужской части когорты и 137 – в женской.
  По результатам 27-летнего наблюдения доля ССЗ в структуре общей смертности составила 43,0% (41,5% среди мужчин, 45,3% среди женщин); онкологические заболевания стали причиной смерти у 23,9% респондентов (20,7% среди мужчин, 28,5% среди женщин), удельный вес заболеваний бронхо-легочной системы составил 6,4% (8,3% среди мужчин, 3,6% среди женщин), травмы и суицид унесли жизни 10,3% респондентов (13,5% среди мужчин, 5,8% среди женщин), другие причины смерти выявлены у 16,4% (16,0% среди мужчин, 16,8% среди женщин).
  В структуре сердечно-сосудистой смертности доля ИБС составила 61,3% (60,0% среди мужчин, 62,9% среди женщин), сосудистых заболеваний головного мозга – 25,4% (25,0% среди мужчин, 25,8% среди женщин), других ССЗ – 13,3% (15,0% среди мужчин, 11,3% среди женщин). 
  Кумулятивный показатель общей смертности составил 21,35% (30,63% среди мужчин, 14,96% среди женщин), сердечно-сосудистой – 9,18% (12,7% среди мужчин, 6,77% среди женщин). 
  При анализе кумулятивного возрастного коэффициента общей смертности (возрастные группы 20 – 29, 30 – 39, 40 – 49 и 50 – 59 лет) показано, что этот показатель возрастает с каждым последующим десятилетием, за исключением женской части когорты, где статистической значимости различия достигли только в группах 40 – 49 лет и 50 – 59 лет. Кумулятивный показатель сердечно-сосудистой смертности значимо увеличивался начиная с возрастной группы 40 – 59 лет как среди мужчин, так и среди женщин.
  При гендерном анализе обнаружено, что кумулятивные показатели общей смертности у мужчин (30,63%) достоверно выше, чем у женщин (14,96%; p<0,001), что наблюдалось во всех возрастных группах. Кумулятивные показатели смертности от ССЗ оказались более высокими также в мужской части когорты (12,70% среди мужчин и 6,77% среди женщин; p<0,001), однако при анализе по возрастным группам достоверные различия получены только в группах 30 – 39 и 40 – 49 лет. 
  Средний возраст смерти от всех причин среди лиц наблюдаемой когорты составил 59,0 лет. Средняя продолжительность жизни у мужчин (57,5 лет) на 3,6 года меньше, чем у женщин (61,1 год; p<0,05). Средний возраст умерших от ССЗ составил 63,8 года, у мужчин возраст наступления смерти от заболеваний сердечно-сосудистой системы (61,6 лет) в среднем на 5,2 лет меньше, чем у женщин (66,8 лет; p<0,01). 
  По результатам проспективного когортного 27-летнего исследования проведен однофакторный анализ влияния АГ, ИБС по эпидемиологическим критериям, ИзбМТ и ожирения, ГХс, ГАХс, ГТГ, курения, ПА на формирование риска общей и сердечно-сосудистой смертности. Результаты однофакторного анализа представлены в таблице 1.
   
  Таблица 1 – Относительные риски общей и сердечно-сосудистой смертности у мужчин и женщин 20 – 59 лет (однофакторный анализ)
  	ФР	Оба пола (возраст, лет)	Мужчины (возраст, лет)	Женщины (возраст, лет)
  		20 – 39	40 – 59	20 – 59 	20 – 39	40 – 59	20 – 59 	20 – 39	40 – 59	20 – 59 
  Общая смертность	АГ	2,84’’’	1,47’’’	2,20’’’	2,35’’’	1,41’’’	1,89’’’	2,82’’’	1,61’’’	2,54’’’
  	ИБС	–	1,43’’	1,46’’	–	1,75’’	1,73’’	–	–	1,65’’
  	ИзбМТ	–	–	1,25’	–	–	–	2,43’’	–	4,42’’’
  	Ожирение	1,75’’	–	1,46’’’	1,94’	–	–	2,74’’’	1,47’	2,18’’’
  	ГТГ	–	1,36’	1,59’’’	–	–	–	–	1,58’	1,95’’
  	Курение	курит	3,29’’’	2,09’’’	2,34’’’	2,81’’	1,69’’	1,93’’’	2,19’	2,34’’’	1,99’’
  		бросил	–	2,18’’’	1,86’’’	–	1,70’	1,83’’	–	2,82’’	–
  	ПА	редко	1,97’	–	–	–	–	–	–	–	–
  		умеренно	2,55’’	–	1,42’	–	–	–	–	–	–
  		часто	5,17’’’	2,16’’	2,55’’’	2,77’	–	1,79’	6,94’	3,85’	3,84’’
  Смертность от ССЗ	АГ	5,91’’’	1,85’’’	3,38’’’	3,87’’’	– 	2,15’’’	9,60’’’	2,89’’’	5,82’’’
  	ИБС	–	1,52’	1,65’	–	1,99’	2,25’’	–	–	–
  	ИзбМТ	–	–	1,80’’	–	–	–	7,11’	–	4,80’’’
  	Ожирение	3,42’’’	–	2,03’’’	3,83’’	–	1,97’’	8,56’’’	–	2,92’’’
  	ГХс	–	–	1,58’	–	–	–	–	–	2,35’
  	ГТГ	–	1,69’	2,29’’’	–	–	1,73’	–	1,93’	2,96’’’
  	Курение	курит	2,67’’	1,51’	1,58’’	–	–	–	–	2,44’	1,93’
  		бросил	–	1,94’’	1,84’’	–	–	–	–	2,95’	–
  	ПА	часто	5,69’	–	–	–	–	–	–	–	–
  Примечание: ’ - p <0,05; ’’ - p <0,01; ’’’ - p <0,001 
  Глава 4 (Влияние бинарных сочетаний конвенционных факторов риска на формирование риска общей и сердечно-сосудистой смертности) посвящена изучению наиболее распространенных бинарных сочетаний ФР и анализу дополнительного относительного риска смерти, ассоциированного с одним из ФР в этих сочетаниях.
  Показано, что сочетания АГ с курением, частым ПА и ГТГ, а также ИзбМТ с ГТГ в значительно большей степени увеличивают относительный риск смертности, чем каждый из ФР в отдельности.
  Обнаружено, что у курящих гипертоников ОР общей смертности в 2,09 раза выше по сравнению с некурящими лицами, страдающими АГ (p<0,001). Более высокие значения ОР получены в младшей возрастной группе. При гендерном анализе дополнительный риск смертности от курения выявлен в обеих гендерных группах: ОР = 2,22  среди женщин (p<0,01), ОР = 1,72 среди мужчин (p<0,01). При анализе дополнительного риска сердечно-сосудистой смертности от курения результаты не имели статистической значимости, за исключением группы женщин 20 – 39 лет (ОР = 8,33, p<0,05), однако ввиду малого числа респонденток в группах сравнения, нельзя с уверенностью утверждать о достоверности полученных результатов.
  Установлено, что частое ПА дополнительно (в 1,89 раз, p<0,05) увеличивает риск смерти от всех причин, преимущественно за счет лиц младшей возрастной группы (ОР = 2,23, p<0,05). Гендерный анализ дополнительного риска общей смертности от частого ПА у лиц с АГ не выявил, что может быть обусловлено малым числом наблюдений. Не обнаружено значимого влияния частого ПА и на формирование риска смертности от ССЗ у лиц, страдающих АГ.
  Показано, что женщины 20 – 59 лет с сочетанием АГ и ИзбМТ имеют ОР смерти в 3,23 раза выше, чем женщины с нормальной массой тела и АГ (p<0,05). Тем не менее, широкие границы доверительного интервала (95% ДИ 0,84 – 12,30), обусловленные малым числом респонденток в группах сравнения, не позволяют с уверенностью судить о статистической значимости полученных результатов. В остальных гендерно-возрастных группах результаты не имели статистической значимости. Дополнительный риск смертности от ССЗ в связи с ИзбМТ у лиц с АГ тоже не установлен.
  Повышенный уровень Тг увеличивает риск смерти у лиц с АГ в 1,54 раза (p<0,05) по сравнению с гипертониками, не имеющими ГТГ. При анализе по возрастным группам дополнительный риск общей смертности в связи с ГТГ у лиц с АГ обнаружен только в старшей возрастной группе (ОР = 1,66, p<0,05). При гендерном анализе увеличение риска смертности от ГТГ у лиц, имеющих повышенные значения АД, выявлено только в женской части когорты (ОР = 1,88, p<0,05), причем также преимущественно за счет старшей возрастной группы (ОР = 1,91, p<0,05).
  Установлен также дополнительный риск сердечно-сосудистой смертности в связи с ГТГ у лиц, страдающих АГ: ОР = 2,13 (p<0,01), что наблюдалось в обеих возрастных группах. Значимое влияние ГТГ оказывала на формирование смертности от ССЗ и среди мужчин, и среди женщин с АГ (ОР = 2,10 и ОР = 2,15, соответственно; p<0,05), однако при анализе по возрастным группам достоверные результаты получены только в младшей возрастной группе мужской части когорты (ОР = 4,03, p<0,05).  
  Анализ дополнительного риска смертности от ГТГ у лиц, имеющих ИзбМТ, показал, что повышенный уровень Тг увеличивает риск общей смертности в 1,69 раза по сравнению с имеющими ИзбМТ без ГТГ (p<0,001). Дополнительный риск смерти, ассоциированный с ГТГ, обнаружен как в мужской (ОР = 1,47, p<0,05), так и в женской (ОР = 1,75, p<0,01) части когорты. Анализ по возрастным группам показал, что повышение ОР смертности от ГТГ наблюдается у лиц 40 – 59 лет с ИзбМТ, а для младшей возрастной группы результаты носят случайный характер. 
  Установлено, что повышенный уровень Тг увеличивает риск смерти от ССЗ у лиц с ИзбМТ в 2,30 раза (p<0,001), в обеих гендерных группах. При анализе по возрастным группам дополнительный риск сердечно-сосудистой смертности от ГТГ у лиц с ИзбМТ обнаружен для лиц 40 – 59 лет (ОР = 1,88, p<0,01), а также для женщин 40 – 59 лет (ОР = 1,95, p<0,05).
  По итогам 27-летнего проспективного исследования проведён корреляционный анализ связей между уровнем Тг сыворотки и индексом массы тела. Обнаружена прямая зависимость между этими параметрами, что наблюдалось как в объединенной когорте (r=0,28), так для мужчин (r=0,36) и женщин (r=0,28) в отдельности. 
  В главе 5 (Многофакторный анализ риска формирования общей и сердечно-сосудистой смертности) отражены результаты анализа независимого влияния изучаемых ФР на формирование риска общей и сердечно-сосудистой смертности по итогам многофакторного анализа. 
  Установлено, что наиболее влиятельным ФР общей смертности является частое ПА, которое увеличивает ОР смерти в 2,75 раза (k = 16,02%). Вторым по значимости предиктором общей смертности оказалось курение (ОР = 2,72; k = 15,85). У прекративших курение риск смерти от всех причин в 1,9 раз выше (k = 11,07), чем у никогда не куривших. АГ независимо от других ФР увеличивает риск смерти в 1,61 раза (k = 9,35), каждый прожитый год жизни – в 1,06 раза (k = 6,19).
  При гендерном анализе показано, что для мужчин наиболее значимым предиктором общей смертности является частое ПА с показателем ОР – 3,0 (k = 17,49). Значимыми независимыми ФР смерти от всех причин в мужской части когорты оказались также курение (ОР = 2,11, k = 12,28), АГ  (ОР = 1,74; k = 10,14) и возраст (ОР = 1,06; k = 6,19). Для женщин наиболее значимым предиктором смертности от всех причин оказалось частое ПА (ОР = 8,91, k = 37,7). Курение увеличивает риск общей смертности у женщин в 2,77 раза (k = 11,74), возраст – в 1,06 раза (k = 4,50).
  Наиболее значимым предиктором смерти от ССЗ является частое ПА (ОР = 3,01, k = 17,36). Вторым по значимости независимым ФР сердечно-сосудистой смертности оказалось курение (ОР = 2,28, k = 13,10). Курение в анамнезе (ОР = 1,91), АГ (ОР = 1,84) и возраст (ОР = 1,1) также оказывают значимое независимое влияние на формирование риска смерти от ССЗ.
  При гендерном анализе обнаружено, что для мужчин независимыми предикторами смертности от ССЗ являются только частое ПА (ОР = 3,65, k = 22,26) и возраст (ОР = 1,1, k = 6,7). У женщин независимое влияние на формирование сердечно-сосудистой смертности оказывали такие ФР, как курение (ОР = 4,41, k = 26,28), курение в анамнезе (ОР = 3,14, k = 18,70), АГ (ОР = 2,31, k = 13,76) и возраст (ОР = 1,1, k = 6,56). 
   По итогам многофакторного анализа проведен анализ вероятностного прогноза 27-летней выживаемости в зависимости от наличия («ФР+») или отсутствия («ФР-») изучаемых предикторов. В модель «ФР+» включены следующие параметры: мужской пол, возрастная группа 40 – 59 лет, наличие АГ, ИБС, ИзбМТ, ГХс, ГАХс, ГТГ, курение, частое ПА; в модель «ФР-» – женский пол, возрастная группа 20 – 39 лет, отсутствие АГ, ИБС, ИзбМТ, ГХс, ГАХс, ГТГ, отрицание курения и ПА. 
  Показано, что у женщин молодого возраста без ФР вероятность 27-летней выживаемости составляет 92,8%, а у мужчин старше 40 лет, имеющих все изучаемые ФР, шансы остаться в живых через 27 лет уменьшаются до 6,9%. У лиц с благоприятным сочетанием ФР вероятность не умереть от ССЗ через 27 лет составляет 97,9%, у лиц с неблагоприятным сочетанием ФР – 22,4%.
  Глава 6 (Формирование риска общей смертности среди мужчин и женщин в зависимости от статуса ФР ССЗ у супруга) посвящена изучению закономерностей формирования риска общей смертности в семейных парах (854 человека – 427 супружеских пар).  Проанализирована зависимость показателей смертности от всех причин в зависимости от наличия или отсутствия ФР у супругов. Показано, что мужчины, чьи жёны имеют повышенные значения АД, имеют ОР смерти в 1,37 раз выше, чем те, чьи жёны имеют нормальные значения АД (p<0,05).
  Для мужчин значимое влияние на показатели смертности оказывало и наличие ИзбМТ у супруги, повышающей риск общей смертности в 1,83 раза (p<0,001). Кроме того, более высокие показатели ОР смертности от всех причин обнаружены среди мужчин, чьи жены часто употребляли алкоголь (ОР = 2,84, 95% ДИ 2,14 – 3,77), однако низкая распространенность этого ФР среди замужних женщин способствовала тому, что эти результаты не достигали статистической значимости (p = 0,06). Взаимосвязи между показателями смертности мужчин и наличием других ФР ССЗ (ГХс, ГАХс, ГТГ, курение) у их жен не установлено. Показатели общей смертности женщин не зависели от наличия у супруга ни от одного из изучаемых предикторов.  
  Выполнен также многофакторный анализ формирования двадцатисемилетнего риска смерти в семейной когорте от всех причин, в который наряду с конвенционными ФР (АГ, ИБС, ИзбМТ, пол, возраст, ГХс, ГАХс, ГТГ, ПА, курение) были включены данные о статусе АГ и ИзбМТ супруга. За 27 лет наблюдения зафиксировано 200 случаев смерти (141 – среди мужчин и 59 среди женщин). 
  Показано, что наиболее значимым предиктором общей смертности в семейных парах оказалось частое ПА, увеличивающее ОР смерти в 2,23 раза. В группе женатых мужчин и замужних женщин 40 – 59 лет риск смерти от всех причин в 2,19 раза выше, чем среди мужчин и  женщин 20 – 39 лет. Обнаружено, что курение повышает риск смерти от всех причин в 1,90 раза, а прекратившие курение семейные мужчины и женщины имеют риск общей смертности в 1,73 раза выше, чем никогда не курившие. Установлено, что ИзбМТ супруга оказывает значимое независимое влияние на формирование риска общей смертности (ОР = 1,65; p<0,05). ОР общей смертности у лиц с АГ составил 1,54 (p<0,05).
  При проведении аналогичного анализа отдельно для когорты семейных мужчин и женщин оказалось, что для женатых мужчин значимыми предикторами общей смертности являются частое ПА (ОР = 3,02; p<0,05), ИзбМТ супруги (ОР = 2,07; p<0,01), курение (ОР = 1,84; p<0,05) и курение в анамнезе (ОР = 1,97; p<0,05), принадлежность к возрастной группе 40 – 59 лет (ОР = 1,77; p<0,05) и АГ (ОР = 1,67; p<0,05). Для замужних женщин значимыми ФР оказались только частое ПА (ОР = 7,21; p<0,05) и принадлежность к возрастной группе 40 – 59 лет (ОР = 3,04; p<0,01). 
  Многофакторный анализ риска смертности от ССЗ в семейных парах не выявил значимого влияния статуса ИзбМТ и АГ у супруга на формирование риска сердечно-сосудистой смертности ни в объединенной семейной когорте, ни для женатых мужчин и замужних женщин в отдельности.
  На основе полученных данных построены модели вероятностного прогноза 27-летней выживаемости в зависимости от наличия (мужской пол, возрастная группа 40 – 59 лет, наличие АГ, ИБС, ИзбМТ, ГХс, ГАХс, ГТГ, курение, частое ПА, наличие ИзбМТ и АГ у супруга) или отсутствия (женский пол, возрастная группа 20 – 39 лет, отсутствие АГ, ИБС, ИзбМТ, ГХс, ГАХс, ГТГ, отрицание курения и ПА, отсутствие ИзбМТ и АГ у супруга) изучаемых ФР. По результатам этого анализа установлено, что вероятность 27-летней выживаемости в семейных парах в случае отсутствия изучаемых предикторов составляет 91,3%, наличие же всех вышеперечисленных ФР уменьшает шансы остаться в живых через 27 лет до 10,6%.
  Глава 6 (Обсуждение полученных результатов) содержит анализ полученных по итогам двадцатисемилетнего проспективного исследования данных.
  Выводы
  1)	Согласно результатам двадцатисемилетнего проспективного исследования на семейном уровне популяционная когорта мужчин и женщин 20 – 59 лет г. Томска характеризуется высокими показателями смертности. Кумулятивные показатели общей смертности среди мужчин выше, чем у женщин во всех изучаемых возрастных десятилетиях. Показатели смертности от ССЗ выше среди мужчин только в возрастном диапазоне 20 – 49 лет. 
  2)	В соответствии с результатами многофакторного анализа наиболее значимыми независимыми предикторами общей и сердечно-сосудистой смертности оказались поведенческие факторы риска (частое ПА, курение, курение в анамнезе), АГ и возраст. В однофакторном анализе значимыми факторами риска оказались также ИзбМТ, ГХс, ГТГ и ИБС по эпидемиологическим критериям.
  3)	Сочетания АГ с курением, частым ПА и ГТГ, а также ИзбМТ с ГТГ в значительно большей степени увеличивают ОР смерти, чем каждый из ФР в отдельности. Выявлен дополнительный относительный риск общей смертности в связи с курением, частым ПА и ГТГ у лиц с АГ, а также в связи с ГТГ у лиц с ИзбМТ. Дополнительный относительный риск смерти от ССЗ установлен только для ГТГ у лиц с ИзбМТ и АГ.
  4)	Для мужчин значимыми ФР смерти от всех причин являются наличие ИзбМТ и АГ у супруги, при этом в соответствии с результатами многофакторного анализа ИзбМТ супруги оказывает независимое влияние на формирование риска общей смертности мужчин семейной когорты.
  5)	Моделирование прогноза выживаемости показало, что неблагоприятное сочетание факторов риска значительно уменьшает шансы двадцатисемилетней выживаемости (до 6,9% в сравнении с 92,8% при благоприятном сочетании факторов риска; для ССЗ – 22,4% и 97,9%, соответственно).
  
  
  
  
  
  
  
  Практические рекомендации
  1)	Результаты изучения прогностической значимости ФР ССЗ указывают на необходимость внедрения эффективных программ профилактики ССЗ для взрослого населения г.Томска, при этом особое внимание следует уделить профилактической работе в отношении ССЗ и их ФР среди мужчин в возрасте 20 – 49 лет. 
  2)	Ведущим направлением профилактики должно быть формирование здорового образа жизни, в первую очередь борьба с поведенческими факторами риска (отказ от курения, уменьшение потребления алкоголя), а также снижение массы тела у женщин с ИзбМТ и ожирением.
  3)	В группу повышенного риска развития ССЗ и смертности следует относить лиц с сочетанием ФР (особенно АГ с другими факторами риска, ГТГ с АГ или ИзбМТ), что требует проведения эффективных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на достижение стойкого контроля ФР, особенно при их сочетании. 
  4)	Выявление у одного из супругов ФР ССЗ требует активного привлечения второго супруга к профилактическому обследованию с целью ранней диагностики ССЗ и снижения риска смерти. Особую настороженность в плане сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности следует проявлять в отношении мужчин, у жён которых диагностирована АГ или ИзбМТ.  В таких случаях реализация профилактических программ должна осуществляться на уровне семьи.
  5)	Созданные прогностические модели могут быть использованы органами здравоохранения при планировании профилактических программ, а так же в образовательных целях при подготовке специалистов в области здравоохранения. Созданная информационно-аналитическая база дает возможность продолжить проспективное наблюдение взрослого населения г.Томска с целью уточнения прогностической значимости ФР ССЗ в формировании общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе на семейном уровне. 
  
  СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
  1.	Иванова, А.Ю. Влияние избыточной массы тела и ожирения на смертность (по результатам 27-летнего проспективного исследования) / А.Ю. Иванова, И.В. Долгалёв // Профилактическая медицина. – 2017. – N 20 (3). – C. 34-39. 
  2.	Иванова, А.Ю. Формирование риска смертности в зависимости от поведенческих факторов (курение, потребление алкоголя) по результатам 27-летнего проспективного исследования / А.Ю. Иванова, И.В. Долгалёв // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2017. – N 16(5). – C. 40-45.
  3.	Иванова, А.Ю. Влияние артериальной гипертензии на формирование риска смертности по результатам 27-летнего проспективного исследования / А.Ю. Иванова, И.В. Долгалёв // Кардиология. – 2018. – N 58(9). – C. 5-11.
  4.	Долгалёв, И.В. Динамика поведенческих факторов риска (курение, потребление алкоголя) в зависимости от уровня образования по результатам 17-летнего проспективного исследования / И.В. Долгалёв, Ю.С.Беляева, А.Ю. Иванова, В.В.Образцов // Профилактическая медицина. – 2019. – N 22(4). – C. 58-64.
  5.	Долгалёв, И.В. Влияние артериальной гипертензии, курения и их сочетания на смертность (по результатам 27-летнего когортного проспективного исследования неорганизованной популяции г.Томска) / И.В. Долгалёв, Н.Г.Бразовская, А.Ю. Иванова, А.Ю.Шипхинеева, П.М.Богайчук // Российский кардиологический журнал. – 2019. – N 24(1). – C. 32-37.
  6.	Долгалёв, И.В. Влияние артериальной гипертензии, избыточной массы тела, гипертриглицеридемии и их сочетания на смертность по результатам 27-летнего когортного проспективного исследования / И.В. Долгалёв, Н.Г. Бразовская, А.Ю. Иванова, А.Ю. Шипхинеева, П.М. Богайчук // Кардиология. – 2019. – N59(11S). – С. 44-52.
  
  
  
  
  СПИСОК  ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
  
   
  АГ – артериальная гипертензия
  АД – артериальное давление
  АР – атрибутивный риск
  ВКС – возрастной коэффициент смертности 
  ГАХс – гипоальфахолестеринемия
  ГТГ – гипертриглицеридемия
  ГХс – гиперхолестеринемия
  ДАД – диастолическое артериальное давление
  ДИ – доверительный интервал
  ИБС – ишемическая болезнь сердца
  ИзбМТ – избыточная масса тела
  ИМТ – индекс массы тела
  ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
  ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности
  ОР – относительный риск
  ОХс – общий холестерин
  ПА – потребление алкоголя
  ПАР – популяционный атрибутивный риск
  РФ – Российская Федерация
  САД – систолическое артериальное давление
  ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
  Тг – триглицериды
  ФР – факторы риска
  Хс ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
  ЧЛН – человеко-лет наблюдений
  ЭКГ – электрокардиография
  р – уровень статистической значимости
   
   
  
  
  Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю доктору медицинских наук, профессору И.В. Долгалёву за поддержку и помощь в выполнении диссертационной работы, а также сотрудникам кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава РФ профессору, академику РАН Р.С. Карпову; доценту В.В. Образцову; доценту Б.А. Троценко; ассистенту И.В. Цымбалюку за активное участие и помощь в наборе фактического материала.
chairman_dissertation_council.name: Вадим
chairman_dissertation_council.surname: Калюжин
chairman_dissertation_council.patronymic: Витальевич
chairman_dissertation_council.position: зав.кафедрой
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: H-7955-2014
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 6603397191
chairman_dissertation_council.rinc_id: 98122
chairman_dissertation_council.url: https://ssmu.ru/ru/obrazovanie/departments/goster/kalyujin/
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0001-9640-2028
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Евгений
organization_supervisor.surname: Куликов
organization_supervisor.patronymic: Сергеевич
organization_supervisor.position: и.о. ректора
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 76.29.29
rubrics.name: Внутренние болезни
oecds.code: 03.02.DQ
oecds.name: CARDIAC & CARDIOVASCULAR SYSTEMS
speciality_codes.name: Внутренние болезни
speciality_codes.code: 14.01.04
supervisors.fio: Долгалев И.В.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Кардиология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Трубачева И.А.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Кардиология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Огарков М.Ю.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Кардиология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБОУ ВО СИБГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
protection_organization.ogrn: 1027000885251
protection_organization.supervisor_name: ЕВГЕНИЙ
protection_organization.supervisor_surname: КУЛИКОВ
protection_organization.supervisor_patronymic: СЕРГЕЕВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБОУ ВО СИБГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
author_organization.ogrn: 1027000885251
author_organization.supervisor_name: ЕВГЕНИЙ
author_organization.supervisor_surname: КУЛИКОВ
author_organization.supervisor_patronymic: СЕРГЕЕВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения