name: Комбинированное использование ингибиторов аргиназы II и тадалафила для коррекции эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии (экспериментальное исследование)
keyword_list: эндотелий, легочная гипертензия, ингибитор аргиназы, тадалафил
abstract: Объект исследования. Эндотелиальная дисфункция. Экспериментальным путем установлено, что к развитию эндотелиальной дисфункции приводит увеличение активности аргиназы. На сегодняшний день самыми изученными препаратами данной группы являются неселективные ингибиторы аргиназы, нежелательным сопутствующим действием которых является угнетение активности аргиназы I. Цель работы. Повышение эффективности фармакологической коррекции L-NAME- и гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции и монокроталиновой легочной гипертензии с использованием селективных ингибиторов аргиназы II из группы производных имидазометазолина в комбинации с тадалафилом.Методы исследования. В экспериментальном исследовании представлен комплексный подход, включающий в себя использование экспериментальных моделей гомоцистeин и L-NAME-индyцированной эндотелиальной дисфункции и монокроталиновой легочной гипертензии. В исследованиях изучали совокупную динамику результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфометрических показателей. Проведена сравнительная оценка эффективности моно- и комбинированной терапии с использованием селективного ингибитора аргиназы II L207-0525 и тадалафила.  В данном исследовании использовались разнополые крысы линии Wistar. Изучение эндотелио- и кардиопротекторной активности у соединения-лидера селективного ингибитора аргиназы II L207-0525 и тадалафила выполнено согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению. Выбор доз и режим введения изучаемых фармакологических агентов подбирался согласно тeрапeвтичeскиx доз для человека, с дальнейшим перерасчѐтом с помощью межвидового коэффициента для конкретного вида животных.Достигнутые результаты. В ходе экспериментальных исследований установлено, что новый селективный ингибитор аргиназы II L207-0525 обладает наибольшей фармакологической активностью в отношении эндотелио- и кардиопротекторного действия. Кроме того, L207-0525 обладает способностью предотвращать гипертрофию сосудистой стенки при моделировании легочной гипертензии в экспериментах с монокроталиновой моделью легочной гипертензии. Аддитивное действие ингибитора аргиназы II L207-0525 с ингибитором ФДЭ-5 тадалафилом позволяет констатировать перспективность фармакологической стратегии комбинированной коррекции эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии. Новизна.  Впервые среди производных имидазометазолина (С239-0844, L207-0208, L207-0209, L207-0322, L207-0404, L207-0525, L327-0346), было выявлено соединение-лидер L207-0525, являющееся селективным ингибитором аргиназы II. Впервые показано, что новое оригинальное соединение под лабораторным шифром L207-0525 оказывает дозозависимое эндотелио- и кардиопротекторные действие на моделях гомоцистeин и L-NAME-индyцированной эндотелиальной дисфyнкции. В работе впервые обнаружено протекторное действие селективного ингибитора аргиназы II L207-0525 в отношении гипертрофии сосудистой стенки легочных сосудов при моделировании монокроталиной легочной гипертензии.  Впервые изучена комбинация нового селективного ингибитора аргиназы II L207-0525 с тадалафилом на моделях гомоцистeин- и L-NAME-индyцированной эндотелиальной дисфyнкции, монокроталин-индуцированной легочной гипертензии. Результаты исследований свидетельствуют о развитии аддитивного эффекта сочетанного использования селективного ингибитора аргиназы II L207-0525 и малых доз ИФДЭ-5. Внедрение. Результаты экспериментальных исследований о фармакологической активности оригинальных сeлeктивных ингибиторов аргиназы II из группы производных имидазометазолина получены в рамках Госконтракта по программе Минпромторга РФ «ФАРМА 2020» №13411.1008799.13.129 «Доклинические исследования лекарственного средства на основе низкомолекулярных ингибиторов аргиназы II для лечения артериальной и легочной гипертензии». Методические подходы и полученные данные о эндотелио-и кардиопротекторной активности новых оригинальных соединений селективных ингибиторов аргиназы II из группы производных имидазометазолина включены в учебный процесс на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии НИУ «БелГУ», ФБГОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.Эффективность. Результаты исследований наглядно демонстрируют, что новое производное селективного ингибитора аргиназы II под лабораторным шифром L207-0525 оказывает дозозависимое действие на модели L-NAME- и гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции и монокротолиновой легочной гипертензии. Протекторное действие L207-0525 превосходит защитные эффекты L-аргинина.  Область применения. Учебный процесс на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии в медицинских и фармацевтических вузах. Внедрение нового высокоселективного ингибитора аргиназы II в клиническую практику найдет применение в кардиологии, пульмонологии, эндокринологии. Дальнейшая разработка и создание готовой лекарственной формы препарата селективного ингибитора аргиназы II может стать одним из направлений развития фармацевтической промышленности.
chairman_dissertation_council.surname: Покровский М.В.
chairman_dissertation_council.position: Заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
organization_supervisor.surname: Репников Н.И.
organization_supervisor.position: Проректор по науке
organization_supervisor.degree: Кандидат физико-математических наук
rubrics.code: 76.29.30
rubrics.name: Кардиология и ангиология
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
rubrics.code: 34.45.21
rubrics.name: Частная фармакология
oecds.code: 03.01.QA
oecds.name: MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL
oecds.code: 03.02.DQ
oecds.name: CARDIAC & CARDIOVASCULAR SYSTEMS
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Покровский М.В.
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Поветкин С.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Кардиология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Максимов М.Л.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
protection_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
protection_organization.ogrn: 1023101664519
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ФГАОУ ВО "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", НИУ "БелГУ"
author_organization.name: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет"
author_organization.ogrn: 1023101664519
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения