name: Фармакологическая коррекция кальциевой дисрегуляции в нейронах гиппокампа – новый подход к лечению болезни Альцгеймера
keyword_list: Производные пиперазина Каналы TRPC6 Фармакологическая мишень Кальциевый сигналинг Болезнь Альцгеймера
abstract: С использованием in vitro и in vivo моделей болезни Альцгеймера (БА) получены фундаментальные результаты, демонстрирующие, что изменения кальций-зависимых сигнальных путей TRPC6-зависимого нейронального депо-управляемого входа кальция лежат в основе дестабилизации синаптических контактов. Доказано, что тонкая регулировка кальциевой сигнализации в постсинаптических контактах позволяет ограничить развитие амилоидной токсичности и восстановить синаптическую пластичность в срезах мозга трансгенных мышей - модели БА. Охарактеризованы свойства модуляторов депо-управляемых кальций-зависимых каналов, позволяющие рекомендовать их в качестве перспективных фармакологических препаратов лечения БА, обусловленной нарушением внутриклеточной регуляции кальция. Показано, что соединения - производные пиперазина - способны взаимодействовать с клеточной мишенью TRPC6-зависимым депо-управляемым кальциевым каналом в гиппокампе. Методами биоинформатики спрогнозирован минимальный набор их побочных эффектов, что обосновывает рекомендацию соединений для доклинических исследований. 
  На клеточной модели амилоидной синаптотоксичности установлен зависимый от концентрации нейропротекторный эффект соединений, производных пиперазина. Показано, что соединение N-(2-хлорфенил)-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)ацетамид является агонистом каналов TRPC6 в гиппокампальных клетках генетических моделей БА. На генетической модели с гиперэкспрессией PSEN1-ΔE9 установлен нейропротекторный эффект соединения 4-N- [2- (4-феноксифенил) этил] хиназолин-4,6-диамина. Впервые показано, что 4-N-[2-(4-феноксифенил)этил]хиназолин-4,6-диамина является антагонистом TRPC6-зависимого депо-управляемого входа кальция в нейронах гиппокампа. Показано, что при изыскании фармакологических средств лечения болезни Альцгеймера, вызванной нарушением Са2+ зависимого пути, фармакотерапевтические свойства могут быть выявлены как у агонистов, так и антагонистов депо-управляемых кальциевых каналов. Положительный модулятор сигнального пути TRPC6-зависимого нейронального депо-управляемого входа кальция - производное пиперазина – N-(2-хлорфенил)-2-(4-фенилпиперазин-1-ил) ацетамид - предложен в качестве базовой химической структуры, на основе которой возможна разработка фармакотерапии форм БА с избыточным содержанием кальция в эндоплазматическом ретикулуме. Впервые антагонист молекулярного пути TRPC6-нДУВК, 4-N- [2- (4-феноксифенил) этил] хиназолин-4,6-диамина, предложен в качестве базовой химической структуры для разработки фармакотерапии форм БА с истощенными запасами кальция в эндоплазматическом ретикулуме.
  Сформулирована новая стратегия фармакологической коррекции кальциевой дисрегуляции в нейронах гиппокампа и научно обоснована целесообразность разработки лекарственных средств патогенетической терапии фенотипов болезни Альцгеймера, обусловленных нарушением внутриклеточной кальциевой регуляции.
  Разработанная in vitro модель амилоидной синаптотоксичности рекомендована для скрининга фармакологических соединений по критерию способности защищать синаптические контакты от амилоидной токсичности и регулировать кальций-зависимые пути в нейронах гиппокампа
chairman_dissertation_council.name: Сергей
chairman_dissertation_council.surname: Середенин
chairman_dissertation_council.patronymic: Борисович
chairman_dissertation_council.position: Научный руководитель
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: S-6574-2016
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7004680975
chairman_dissertation_council.rinc_id: 80696
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Андрей
organization_supervisor.surname: Дурнев
organization_supervisor.patronymic: Дмитриевич
organization_supervisor.position: и.о. директора института
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.39.17
rubrics.name: Физиология центральной нервной системы
rubrics.code: 34.45.05
rubrics.name: Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
oecds.code: 03.01.RU
oecds.name: NEUROSCIENCES
oecds.code: 03.01.UM
oecds.name: PHYSIOLOGY
oecds.code: 03.01.TU
oecds.name: PHARMACOLOGY & PHARMACY
speciality_codes.name: Физиология
speciality_codes.code: 03.03.01
speciality_codes.name: Фармакология, клиническая фармакология
speciality_codes.code: 14.03.06
supervisors.fio: Беспрозванный И.Б.
supervisors.scientific_degree: Доктор биологических наук
supervisors.speciality_code: Клеточная биология, цитология, гистология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Шимановский Н.Л.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Гривенников И.А.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Фармакология, клиническая фармакология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Антонов С.М.
opponents.scientific_degree: Доктор биологических наук
opponents.speciality_code: Физиология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБНУ "НИИ ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА"
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА"
protection_organization.ogrn: 1027739881179
protection_organization.supervisor_name: АНДРЕЙ
protection_organization.supervisor_surname: ДУРНЕВ
protection_organization.supervisor_patronymic: ДМИТРИЕВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГАОУ ВО СПБПУ,СПБПУ,ФГАОУ ВО "СПБПУ", САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ПЕТРА ВЕЛИКОГО
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ПЕТРА ВЕЛИКОГО"
author_organization.ogrn: 1027802505279
author_organization.supervisor_name: АНДРЕЙ
author_organization.supervisor_surname: РУДСКОЙ
author_organization.supervisor_patronymic: ИВАНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения