name: Молекулярно-генетические основы семейных аденом гипофиза
keyword_list: пролактиномы соматотропиномы гипофиз эндокринология генетика аденомы
abstract: Цель: изучить молекулярно-генетические и генотип-фенотипические особенности пациентов с семейными формами АГ, сравнить их фенотипические характеристики со спорадическими случаями. Методы: В популяции скрининга, среди 250 пациентов с установленными по лабораторно-инструментальным обследованиям АГ с различными типами гормональной секреции, проведён сбор семейного анамнеза, при котором у 36 представителей семей, позже включённых в основную группу, подтверждено наличие одного и более родственника (всего 45) с опухолями гипофиза различной гормональной активности по результатам медицинской документации и/или со слов исследуемого, из оставшихся (n = 214) больных – 36 составили группу сравнения. В результате чего                                           в диссертационную работу вписано 72 пациента. Критериями включения для представителей семей основной                         (13 пробандов с акрогигантизмом и двое с фенотипом синдрома MAS) и группы сравнения стали оба пола, возраст на момент исследования старше 18 лет, подтверждённые АГ с различными типами гормональной активности, отличительным являлось лишь наличие и/или отсутствие семейного анамнеза опухолей гипофиза. По всем показателям сравнения не было подобрано пары к пациентке основной группы с тиреосоматотропиномой в связи                      с редкостью патологии, в качестве сравнения для неё выбрана больная с соматотропиномой, сопоставимая по всем критериям включения, кроме типа гормональной секреции. Критериями исключения для пациентов обеих групп стали клинико-лабораторные проявления, характерные для синдромов МЭН 1-го и 4-го типов, Карни комплекса (CNC). Пробандам из основной группы выполнено молекулярно-генетическое исследование методом высокопроизводительного параллельного секвенирования с использованием панели, включающей 15 генов-кандидатов, больным из группы сравнения NGS не проводилось. Согласно дизайну, исследование наблюдательное, одномоментное, сравнительное для представителей с наследственными формами АГ в основной группе и без семейного анамнеза в группе сравнения, также осуществлялось несравнительное исследование серии клинических случаев. 36 лицам основной группы проведён забор цельной венозной крови, молекулярно-генетическое исследование осуществлено в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий детского возраста ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, где выделена лейкоцитарная ДНК с использованием набора Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, США), выполнены этапы подготовки проб панели генов-кандидатов перед NGS.    Размер выборки не был рассчитан предварительно, что обусловлено редкостью изучаемых патологий. Статистический анализ проведён с использованием онлайн-калькуляторов на веб-сайтах www.graphpad.com и www.socscistatistics.com. Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями (Me [Q1; Q3]). Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использован U-тест Манна – Уитни,                                по бинарным признакам – двусторонний точный критерий Фишера (ТКФ). Критический уровень статистической значимости различий принят равным 0,05. Заключение: По результатам генетического тестирования методом NGS                                                  с использованием панели генов-кандидатов MEN1, CDKN1B, PRKAR1A, GNAS, AIP, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, PRKCA, CDKN2C, CDKN2A, POU1F1, PTTG2, DICER1, среди всех 36 представителей основной группы у 7 пробандов (20%) с семейными формами АГ отмечены следующие изменения нуклеотидной последовательности: – мутация                        в гене AIP:NM_003977.2:exon 5:c.783 C>G:p.Tyr261 у пациента с семейной соматотропиномой; – мутация в гене AIP:NM_003977.2:exon 6: c.811 C>T:p.R271W у двух больных в семье с соматотропиномами; – мутация в гене AIP:NM_003977.4:exon :c.649 С>Т:р.A411GfsX47 у двух лиц с семейными соматотропиномами/пролактиномами                       в одной семье; – у одного пациента с семейной пролактиномой идентифицирована мутация в гене DICER1:NM_177438:exon 16:c.2553 G>A:p.Q851Q – синонимичная мутация – замена с недоказанным патологическим значением; – у одного больного с семейной пролактиномой выявлено нарушение нуклеотидной последовательности      в гене DICER1:NM_ 177438.2:exon 16: c.2613 C>A:p.D871E – несинонимичная замена с недоказанным патологическим значением; – у одной пациентки с семейной тиреосоматотропиномой/соматотропино-мой обнаружено изменение в гене DICER1:NM_177438:exon 2:c.20 A>G:p.Q7R –несинонимичная мутация и в гене SDHA:NM_004168:exon 8:c.1002 G>A:p.A334A – синонимичная мутация с недоказанным патологическим значением; – мутация в гене GNAS: NM_080425:exon 1: c.314 A>G:p.E105G подтверждена у одного представителя с синдромом МАS и семейной соматотропиномой.
chairman_dissertation_council.name: Иван
chairman_dissertation_council.surname: Дедов
chairman_dissertation_council.patronymic: Иванович
chairman_dissertation_council.position: Президент
chairman_dissertation_council.degree: Доктор медицинских наук
chairman_dissertation_council.rank: Академик
chairman_dissertation_council.wos_research_id: D-3729-2014
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7101843976
chairman_dissertation_council.rinc_id: 151495
chairman_dissertation_council.url: https://www.endocrincentr.ru/rukovodstvo/dedov-ivan-ivanovich
chairman_dissertation_council.orcid: 0000-0002-8175-7886
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Наталья
organization_supervisor.surname: Мокрышева
organization_supervisor.patronymic: Георгиевна
organization_supervisor.position: Директор
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 34.15.41
rubrics.name: Молекулярная эндокринология
rubrics.code: 76.29.37
rubrics.name: Эндокринология медицинская. Расстройства питания и нарушения обмена веществ
oecds.code: 03.02.IA
oecds.name: ENDOCRINOLOGY & METABOLISM
speciality_codes.name: Эндокринология
speciality_codes.code: 3.1.19.
supervisors.fio: Дедов Иван Иванович
supervisors.scientific_degree: Доктор медицинских наук
supervisors.speciality_code: Эндокринология
supervisors.responsible_type: Научный руководитель
opponents.fio: Астафьева Л.И.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Эндокринология
opponents.responsible_type: Оппонент
opponents.fio: Бирюкова Е.В.
opponents.scientific_degree: Доктор медицинских наук
opponents.speciality_code: Эндокринология
opponents.responsible_type: Оппонент
protection_organization.short_name: ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России
protection_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.ogrn: 1027739455996
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения
author_organization.short_name: ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России
author_organization.name: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
author_organization.ogrn: 1027739455996
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство здравоохранения Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения