name: Физико-химические механизмы белок-липидных взаимодействий в процессе вирусного инфицирования клетки
keyword_list: белок-липидные взаимодействия вирус гриппа А вирус болезни Ньюкасла вирус иммунодефицита человека оболочечные вирусы липидные мембраны теория упругости жидких кристаллов атомная силовая микроскопия мембранные потенциалы флуоресцентная конфокальная микроскопия
abstract: За последние двадцать лет человечество столкнулось с появлением многих новых опасных вирусов, один из которых, возбудитель новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызвал сильнейшую пандемию, охватившую практически все страны мира. Возникновение и распространение таких вирусов несет серьезную опасность не только для жизни и здоровья людей, но и для мировой экономики, ущерб для которой от вспышки COVID-19 уже исчисляется триллионами долларов США и продолжает расти. Отсюда проистекает и другая, косвенная опасность вирусных эпидемий: экономические трудности, вызванные необходимыми карантинными мерами и ограничениями, неизбежно ведут к росту безработицы и падению уровня жизни населения. Поэтому поиск новых методов борьбы с вирусными инфекциями, изучение механизмов возникновения вирусов и их взаимодействия с клетками организмов человека и животных, а также установление общих моментов в процессах инфицирования различными вирусами, становятся одними из главных вызовов для современной науки.
  Возбудителями большинства наиболее опасных вирусных заболеваний являются так называемые оболочечные вирусы – вирусы, генетический материал которых «спрятан» в две оболочки: белковый каркас и липидный бислой, в который инкорпорированы поверхностные белки вириона. Представителями класса оболочечных вирусов являются такие серьезные патогены как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), коронавирусы SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, гепатит С, герпес, вирус Эбола, грипп и т.п. В настоящее время существует очевидная нехватка терапевтических средств для лечения или профилактики многих инфекций, вызываемых оболочечными вирусами, равно как присутствует и растущая обеспокоенность возможностью появления новых высокопатогенных вирусов. При этом, по данным Всемирной организации здравоохранения, только лишь ежегодные сезонные вспышки вируса гриппа А уносят жизни примерно полумиллиона человек, в то время как пандемии, вызванные этим вирусом, приводили к десяткам миллионов жертв. Вакцинация позволяет снизить заболеваемость и смертность, но, зачастую, не может полностью побороть инфекцию. И хотя последние достижения молекулярной биологии в изучении репликации вирусов дают рациональную основу для направленного поиска противовирусных препаратов, все еще остается актуальной задача поиска новых химиотерапевтических средств, воздействующих на те компоненты и стадии жизненного цикла вируса, которые не являются мишенями для существующих противовирусных лекарственных препаратов. Несмотря на существенные различия в клинической картине протекания заболеваний, вызываемых оболочечными вирусами, сами они имеют ряд характерных особенностей, определяющих их общность. Для оболочечных вирусов характерны следующие стадии взаимодействия с клеткой-мишенью: связывание с рецепторами на клеточной поверхности, воздействие поверхностных гликопротеинов вируса на мембранные структуры инфицируемой клетки, слияние липидной оболочки вириона с плазматической или эндосомальной мембраной, разрушение белкового капсида и его диссоциация от вирусного нуклеопротеина. Общность поведения оболочечных вирусов наблюдается и на стадии мультипликации инфекции. Вирусные белки, экспрессируемые инфицированной клеткой, должны собраться на определенных участках внешней (плазматической) или внутриклеточных мембран, соединиться с генетическим материалом нового вируса, а затем, скоррелировано во времени и пространстве, отпочковаться от мембранных структур клетки, сформировав новую вирусную частицу. Одну из ключевых ролей на различных этапах жизненного цикла вирусов играют матриксные, или капсидные белки, формирующие белковую оболочку вируса, и являющиеся одними из самых консервативных белков оболочечных вирусов. Они составляют основную массу белков любого вируса, но до сих пор не являются мишенями для противовирусных препаратов, а механизмы их мембранной активности до конца не установлены.
  Перспективными мишенями для противовирусных препаратов являются и так называемые белки слияния оболочечных вирусов, обеспечивающие объединение вирусной и клеточной мембраны на ранних стадиях инфицирования. Так как эти белки расположены на поверхности вириона, именно они, зачастую, и являются мишенями для антител. Однако, отмеченная выше высокая скорость мутационных изменений у ряда таких белков (как, например, в случае с ВИЧ), препятствует созданию долгосрочного иммунного ответа. Важным структурным элементом таких белков являются пептиды слияния, ответственные за «заякоривание» клеточной мембраны. Любые изменения в структуре пептидов слияния сказываются на эффективности вирусного инфицирования, а блокирование самого момента выхода данного пептида с помощью подходящих лекарственных молекул может остановить инфекцию на самых ранних этапах. Тем не менее, даже в случае наиболее изученного белка слияния – гемагглютинина вируса гриппа А – точный механизм работы данного белка, равно как и особенности функционирования его пептида слияния, возможность кооперативного связывания этих пептидов с мембраной, взаимодействия с липидной компонентой клеточных мембран, и инициации процесса формирования пор в мембране клетки, до сих пор остается открытым вопросом. 
  Таким образом, белок-липидные взаимодействия опосредует практически все этапы проникновения оболочечных вирусов внутрь клетки и сборки в ней новых вирусных частиц. Поэтому определение фундаментальных механизмов этих взаимодействий является крайне актуальной задачей, решение которой открывает пути к созданию новых противовирусных препаратов широкого спектра действия. В этой связи важной задачей становится построение общих физических моделей тех процессов, которые происходят во время вирусного инфицирования клетки. Отмеченная выше общность механизмов проникновения вирусов в клетку позволяет предположить, что осуществление тех или иных стадий проникновения вируса определяется общими физико-химическими механизмами и регулируется энергетическими барьерами перехода между некими общими промежуточными структурами. Физические модели данных процессов позволяют предсказывать вероятность их реализации и открывают принципиально новые подходы к поиску потенциальных противовирусных лекарственных препаратов. В частности, теория упругости жидких кристаллов, адаптированная к липидным мембранам, позволяет предсказывать вероятность слияния мембран, в том числе опосредованного вирусными белками; теория регулярных растворов – возможность формирования упорядоченных доменов в мембране, влияющих на самоорганизацию капсидных белков вируса и эффективность встраивания пептидов слияния в клеточные мембраны; теория Дерягина-Ландау-Фервея-Овербека – взаимодействие крупных белковых молекул в процессе формирования вирусной оболочки. Кроме того, физико-химические законы адсорбции, строения двойных электрических слоев, смачивания и создания межфазного натяжения определяют множество универсальных процессов построения любого вируса. В результате у нас в руках оказывается мощный инструмент моделирования и предсказания поведения системы, что открывает широкий спектр возможностей как для выяснения фундаментальных законов формирования вирусов на молекулярном уровне, так и для предсказания новых способов борьбы с вирусными инфекциями.
  Целью работы являлось установление фундаментальных физико-химических механизмов белок-липидных взаимодействий в процессе инфицирования клеток различными оболочечными вирусами и построение физических моделей данных процессов для поиска новых противовирусных препаратов.
chairman_dissertation_council.name: Константин
chairman_dissertation_council.surname: Шайтан
chairman_dissertation_council.patronymic: Вольдемарович
chairman_dissertation_council.position: профессор
chairman_dissertation_council.degree: Доктор физико-математических наук
chairman_dissertation_council.rank: Профессор
chairman_dissertation_council.wos_research_id: F-2316-2014
chairman_dissertation_council.scopus_author_id: 7005806759
chairman_dissertation_council.territory: РОССИЯ
organization_supervisor.name: Виталий
organization_supervisor.surname: Баган
organization_supervisor.patronymic: Анатольевич
organization_supervisor.position: Проректор по научной работе
organization_supervisor.territory: РОССИЯ
rubrics.code: 31.15.25
rubrics.name: Химическая термодинамика. Термохимия. Равновесия. Физико-химический анализ, фазовые переходы
rubrics.code: 34.25.17
rubrics.name: Морфология и физиология вирусов
rubrics.code: 34.17.15
rubrics.name: Молекулярная биофизика
rubrics.code: 34.17.27
rubrics.name: Искусственные и биологические мембраны
rubrics.code: 29.17.41
rubrics.name: Статистическая термодинамика
oecds.code: 01.06.ZE
oecds.name: VIROLOGY
oecds.code: 01.06.DA
oecds.name: BIOPHYSICS
oecds.code: 01.03.UI
oecds.name: PHYSICS, MULTIDISCIPLINARY
speciality_codes.name: Биофизика
speciality_codes.code: 03.01.02
protection_organization.short_name: МФТИ
protection_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "МОСКОВСКИЙ ФИЗИКО-ТЕХНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ (НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)"
protection_organization.ogrn: 1027739386135
protection_organization.supervisor_name: НИКОЛАЙ
protection_organization.supervisor_surname: КУДРЯВЦЕВ
protection_organization.supervisor_patronymic: НИКОЛАЕВИЧ
protection_organization.organization_type: Организация
protection_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
protection_organization.okopf: Федеральные государственные автономные учреждения
author_organization.short_name: ИФХЭ РАН
author_organization.name: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ И ЭЛЕКТРОХИМИИ ИМ. А.Н. ФРУМКИНА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
author_organization.ogrn: 1037739294230
author_organization.supervisor_name: АЛЕКСЕЙ
author_organization.supervisor_surname: БУРЯК
author_organization.supervisor_patronymic: КОНСТАНТИНОВИЧ
author_organization.organization_type: Организация
author_organization.okogu: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
author_organization.okopf: Федеральные государственные бюджетные учреждения